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  "abstract": "Introdução: O comprometimento hepático é uma complicação frequente e multifatorial da doença falciforme (DF), resultante de episódios repetidos de isquemia microvascular, hemólise, sobrecarga de ferro transfusional e colestase intra-hepática, podendo evoluir para fibrose e disfunção hepática crônica. O voxelotor é um inibidor da polimerização da HbS, e aumenta a afinidade da Hb pelo O 2 , estabilizando a forma oxigenada da molécula, reduzindo a falcização eritrocitária e a hemólise. No estudo HOPE, o voxelotor promoveu aumento significativo da Hb e redução de marcadores hemolíticos. Eventos adversos foram cefaleia, diarreia, rash e dor abdominal. O voxelotor é metabolizado no fígado, com aumento da meia-vida em cerca de 9‒18% na insuficiência hepática leve/moderada e em aproximadamente 90% na insuficiência hepática grave, exigindo ajuste posológico. Em setembro de 2024, o medicamento foi retirado do mercado global pela farmacêutica, após reavaliação de risco-benefício, incluindo desequilíbrio em crises vaso-oclusivas e eventos fatais. Objetivo: Relatar três casos de pacientes com DF em uso de voxelotor que evoluíram com piora da função hepática e colestase intra-hepática após uso do fármaco. Relato dos Casos: 1) Masc., 40 anos, fez uso de voxelotor por 2 anos quando apresentou a manifestação hepática com suspensão do medicamento. Apresentou melhora do quadro espontânea após sua suspensão. 2) Masc., 22 anos, utilizou o medicamento por 4 meses quando se iniciaram as alterações hepáticas. Foi indicada suspensão da medicação e eritrocitoaférese, devido a bilirrubinemia direta de 36,0. Evolui mantendo alterações de função hepática controladas em acompanhamento com equipe de transplante hepático porém sem indicação de procedimento no momento. 3) Masc., 25 anos, com apenas 1 mês de uso também apresentou as mesmas alterações hepáticas já descritas. Após suspensão da medicação, manteve alterações hepáticas e hiperbilirrubinemia direta por 2 anos. Em dezembro de 2025, após bilirrubinemia direta de 44,0, mesmo com eritrocitoaférese, evoluiu para óbito. Discussão: O voxelotor é metabolizado pelo fígado e sua exposição sistêmica é diretamente influenciada pelo grau de função hepática basal. Esse perfil farmacocinético sugere que pacientes falciformes que já apresentam vulnerabilidade hepática basal podem estar predispostos a maior acúmulo do fármaco e seus metabólitos, potencialmente amplificando lesão hepatocelular ou colestática subclínica preexistente. Nos ensaios clínicos, elevações de transaminases e bilirrubinas foram reportadas como eventos adversos relacionados, em geral leves a moderados e reversíveis após interrupção temporária. Ainda assim, a variabilidade no tempo de exposição observada nos três casos aqui relatados (1‒24 meses) sugere que a piora hepática pode não ser estritamente dose-dependente ou cumulativa, podendo refletir tanto hipersensibilidade individual quanto sobreposição com a própria história natural da hepatopatia falciforme, dificultando o estabelecimento de causalidade direta. Conclusão: Os casos relatados reforçam a interação entre o metabolismo hepático do medicamento e a vulnerabilidade hepática basal característica da DF.",
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