{
  "abstract": "A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma neoplasia hematológica caracterizada pela expansão clonal de precursores mieloides imaturos e pelo bloqueio da diferenciação celular, resultando em falência da hematopoiese e em um curso clínico agressivo. A resposta terapêutica permanece limitada em parte dos pacientes devido à persistência de células-tronco leucêmicas e à ativação de mecanismos de sobrevivência celular. Nesse contexto, a identificação de moléculas capazes de potencializar as terapias disponíveis tem despertado interesse. A melatonina, uma indolamina sintetizada principalmente pela glândula pineal, apresenta propriedades antioxidantes, imunomoduladoras e antitumorais, atuando na regulação da homeostase celular, do estresse oxidativo, da proliferação e apoptose. Entretanto, seus alvos moleculares na LMA ainda são pouco conhecidos. Este estudo investigou, por meio de docking molecular, a interação da melatonina com proteínas envolvidas em processos celulares relevantes para a LMA. As simulações foram realizadas no AutoDock Vina utilizando as estruturas cristalográficas de KEAP1, ROCK1, BCL-2 e do marcador mieloide CD33. O venetoclax, inibidor de BCL-2 aprovado para o tratamento da LMA, foi utilizado como controle positivo para comparação das afinidades de ligação. O protocolo foi validado por redocking dos ligantes cocristalizados, apresentando valores de RMSD inferiores a 2,0 Å para todos os alvos. As interações intermoleculares foram analisadas no Discovery Studio Visualizer. A melatonina apresentou afinidade de ligação dependente do alvo, com melhores resultados para KEAP1 (−7,22 kcal/mol) e ROCK1 (−7,13 kcal/mol), seguidos por BCL-2 (−6,03 kcal/mol) e CD33 (−4,40 kcal/mol). Como esperado, o venetoclax apresentou afinidades de ligação superiores, com valores de −13,55 kcal/mol para KEAP1, −11,63 kcal/mol para ROCK1, −11,43 kcal/mol para BCL-2 e −7,36 kcal/mol para CD33. Os complexos melatonina–KEAP1 e melatonina–ROCK1 apresentaram as maiores afinidades entre os alvos avaliados, sendo caracterizados por seis e treze interações intermoleculares, respectivamente, incluindo ligações de hidrogênio, interações hidrofóbicas e contatos do tipo π. Em KEAP1, interações polares e aromáticas contribuíram para a estabilização do complexo, enquanto ROCK1 apresentou uma rede mais extensa de contatos hidrofóbicos. BCL-2 exibiu afinidade intermediária, enquanto CD33 apresentou a menor afinidade de ligação. Os resultados in silico demonstram que a melatonina apresenta um perfil de interação multitarget com proteínas envolvidas em vias relevantes para a resposta terapêutica na LMA, incluindo mecanismos relacionados à homeostase redox, à dinâmica do citoesqueleto e à apoptose. Embora suas afinidades de ligação tenham sido inferiores às do venetoclax, a capacidade de interagir com múltiplos alvos sugere um potencial papel modulador da melatonina em processos celulares associados à progressão da doença. Esses achados fornecem base para futuras investigações experimentais visando avaliar seu potencial como agente adjuvante no tratamento da leucemia mieloide aguda.",
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    "Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria, RS, Brasil",
    "Usak University, Turquia",
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