{
  "abstract": "Introdução: A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma neoplasia hematológica agressiva e heterogênea, cujas alterações citogenéticas e mutações recorrentes têm forte impacto na resposta terapêutica. Diante das altas taxas de recaída, diferentes tipos de morte celular regulada vêm sendo investigados para superar a resistência aos tratamentos. Dentre eles, a ferroptose — processo dependente de ferro e desencadeado pela peroxidação lipídica — surge como uma promissora vulnerabilidade em diversos cânceres. Assim, associar as mutações da LMA à regulação da ferroptose pode revelar biomarcadores e novas estratégias terapêuticas direcionadas. Objetivo: Investigar a associação entre mutações recorrentes da LMA e a expressão de genes reguladores da ferroptose; avaliar a suscetibilidade de uma linhagem mieloide com mutação em NPM1 à indução de ferroptose in vitro. Métodos: Dados de 173 pacientes adultos com LMA de novo (TCGA, via cBioPortal) foram analisados para avaliar a associação entre 10 mutações recorrentes (NPM1, FLT3, DNMT3A, IDH1, IDH2, TET2, NRAS, TP53, RUNX1, CEBPA) e a expressão de 18 genes da ferroptose. A expressão (mRNA z-score) foi categorizada em alta e baixa pela mediana dos valores. Associações com as mutações foram avaliadas pelo teste exato de Fisher; diferenças na expressão entre os riscos citogenéticos (favorável, intermediário e desfavorável), por Kruskal-Wallis/Dunn; e o impacto na sobrevida, por Kaplan-Meier/log-rank. Para análise in vitro , células OCI-AML3 foram tratadas com ML210 (0,01–10 µM, 72h) e a viabilidade foi mensurada por MTT. Considerou-se p<0,05 como significativamente estatístico. Resultados: Dentre as mutações avaliadas, NPM1 apresentou o maior número de associações significativas com genes relacionados à ferroptose (n=10). A presença dessa mutação esteve associada à maior expressão de ACSL4 (p=0,0269), FSP1 (AIFM2) (p<0,0001), LPCAT3 (p=0,0011), NCOA4 (p=0,0269), NQO1 (p=0,0003) e SLC40A1 (p=0,0269), e à menor expressão de ALOX12 (p=0,0410), ALOX15 (p<0,0001) e TF (p=0,0002). Observou-se o predomínio de maior expressão de genes anti-ferroptóticos e menor expressão de genes pró-ferroptóticos. A estratificação por risco citogenético revelou maior expressão de ACSL4 (p=0,0050), FSP1 (p<0,0001), LPCAT3 (p<0,0001) e SLC40A1 (p<0,0001), e menor expressão de ALOX15 (p<0,0001) nos grupos de pior prognóstico citogenético. As curvas de Kaplan-Meier/log-rank indicaram associação entre maior expressão de FSP1 (p=0,0180), LPCAT3 (p=0,0222) e SLC40A1 (p=0,0457) e menor sobrevida global. Observou-se tendência de associação entre alta expressão de NCOA4 e melhor sobrevida global (p=0,0600), enquanto a alta expressão de NQO1 tendeu a associar-se à pior sobrevida global (p=0,0705). A linhagem OCI-AML3, portadora da mutação em NPM1, foi utilizada para avaliar a suscetibilidade à ferroptose. O tratamento com ML210 promoveu apenas redução discreta da viabilidade celular, variando de 28% (1 µM) a 42% (10 µM). Conclusão: A mutação em NPM1 associa-se a uma assinatura transcricional compatível com menor suscetibilidade à ferroptose. Esses achados foram corroborados pelos ensaios in vitro, nos quais a linhagem OCI-AML3 apresentou baixa sensibilidade ao indutor de ferroptose ML210. Os resultados sugerem que o status mutacional de NPM1 pode influenciar a suscetibilidade à ferroptose e representar um potencial biomarcador para estratégias terapêuticas baseadas na indução desse tipo de morte celular. Financiamento: FAPESP 25/10908-7.",
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