{
  "abstract": "Introdução: A hemofilia B (HB) grave é uma doença hemorrágica hereditária ligada ao X, caracterizada por atividade do fator IX (FIX) <1 UI/dL e causada por variantes patogênicas no gene F9. Os pacientes graves apresentam heterogeneidade do fenótipo hemorrágico, explicada, em parte, por diferenças no genótipo de F9 e pela presença de FIX circulante disfuncional, que pode modificar a distribuição e a resposta ao FIX infundido. Objetivo: Avaliar a associação entre o tipo de variante em F9, o status do antígeno de FIX (FIX:Ag) e o fenótipo hemorrágico na HB grave, utilizando a taxa anualizada de sangramentos (ABR) histórica e o consumo anual de concentrado de FIX antes da introdução da profilaxia no Brasil. Métodos: Analisou-se retrospectivamente uma coorte de centros brasileiros de referência. Foram avaliados o genótipo de F9 de pacientes com HB graves, o FIX:Ag (pela detecção de cross-reactive material [CRM]), a ABR histórica e o consumo de FIX derivado de plasma em 2010–2011, quando os pacientes recebiam tratamento sob demanda. Resultados: Foram incluídos 163 casos-índice e 237 pacientes, dos quais 68,8% com HB grave. Identificaram-se 92 variantes distintas em F9: 77 (83,7%) previamente descritas e 15 (16,3%) novas. Um total de 78% dos pacientes apresentou variantes do tipo missense. Quanto à investigação de desenvolvimento de inibidores, cinco pacientes de quatro famílias desenvolveram inibidores (3,2% dos casos graves). Todos eram CRM negativos e apresentavam variantes de splicing ou frameshift. Três deles também apresentaram reações alérgicas. A investigação quanto ao status de CRM e consumo de FIX foi realizada em 49 pacientes. Nessa subanálise, 33 apresentavam variantes missense e 16 variantes nulas: nonsense (n = 9), frameshift (n = 6) e splicing (n = 1). O consumo anual médio foi menor nos pacientes com variantes missense do que naqueles com variantes nulas (média 262 UI/kg/ano [IIQ: 104–111] vs. 1109 UI/kg/ano [IIQ: 1018–2124]; p = 0.001). O tipo de variante associou-se à presença de FIX:Ag circulante, em que todas as variantes nulas foram associadas a CRM negativo, e apenas um paciente com variante missense (p.Cys178Arg) foi CRM negativo. Os pacientes CRM negativos apresentaram maior ABR histórico (p = 0,005) e consumo anual de FIX (p < 0,0001) quando comparados com pacientes CRM positivos. O maior ABR e o maior consumo reforçam que o consumo de FIX representou adequadamente a carga hemorrágica no cenário de tratamento sob demanda. Conclusão: O genótipo de F9 e o status de CRM associaram-se ao fenótipo clínico da HB grave, onde variantes nulas e CRM negativo identificaram pacientes com maior ABR e consumo de FIX, enquanto variantes missense (CRM positivas) associaram-se a menor carga hemorrágica e terapêutica. A avaliação conjunta de genótipo, FIX:Ag e dados clínicos pode aprimorar a caracterização da gravidade biológica da HB e a individualização do tratamento.",
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    "Centro de Hematologia e Hemoterapia (Hemocentro), Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP, Brasil",
    "Centro Estadual de Hemoterapia e Hematologia Marcos Daniel Santos (HEMOES), Vitória, ES, Brasil"
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