{
  "abstract": "Introdução: A leucemia mieloide aguda (LMA) permanece associada a altas taxas de recaída e resistência terapêutica, reforçando a necessidade de novas estratégias direcionadas. AD80 é um inibidor multiquinase de nova geração que apresenta atividade antineoplásica por modular vias oncogênicas e induzir disfunção mitocondrial, dano ao DNA e apoptose em modelos pré-clínicos de LMA. No entanto, sua atividade em amostras primárias de pacientes e seu potencial de seletividade terapêutica ainda permanecem pouco caracterizados. Objetivo: Avaliar a atividade antileucêmica seletiva do AD80 em amostras primárias de LMA e investigar biomarcadores moleculares associados à resposta ao tratamento. Métodos: Amostras primárias de medula óssea de pacientes com LMA foram tratadas com AD80 (10–1000 nM) por 72 horas. Apoptose e potencial de membrana mitocondrial foram avaliados por citometria de fluxo em blastos CD45+, linfócitos e células CD34+ de sangue de cordão umbilical. A resposta farmacológica foi integrada pela área sob a curva (AUC). Ensaios clonogênicos foram realizados em células CD34+ normais. Perfis proteômicos label-free de amostras primárias foram correlacionados com a sensibilidade ao AD80, seguidos por análises de enriquecimento funcional. Resultados: O AD80 induziu apoptose de forma concentração-dependente em blastos de LMA, com efeito significativo a partir de 50 nM, enquanto linfócitos do mesmo paciente permaneceram amplamente preservados. O tratamento também promoveu perda significativa do potencial de membrana mitocondrial, indicando disfunção mitocondrial como mecanismo associado à morte celular. A análise da resposta ex vivo mostrou maior resistência em pacientes portadores de mutações em DNMT3A, particularmente naqueles com o genótipo triplo FLT3/NPM1/DNMT3A. A caracterização molecular revelou que amostras sensíveis apresentaram enriquecimento de vias relacionadas à replicação do DNA, organização cromossômica, recombinação homóloga e progressão do ciclo celular (G2/M), enquanto amostras resistentes exibiram enriquecimento de processos inflamatórios, sinalização por citocinas, PI3K/AKT/mTOR, tráfego vesicular e TNF/NFκB. Em células hematopoéticas normais, o AD80 apresentou toxicidade limitada, causando apenas discreta redução na capacidade clonogênica e na viabilidade de células CD34+, com aumento significativo da apoptose apenas nas maiores concentrações avaliadas. Conclusão: O AD80 apresenta atividade antileucêmica seletiva contra blastos primários de LMA, preservando em grande parte células hematopoéticas normais. Além disso, a resposta ao tratamento está associada a assinaturas moleculares distintas e ao contexto mutacional, destacando o potencial do AD80 como estratégia terapêutica promissora para LMA e apoiando seu desenvolvimento translacional.",
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    "Departamento de Farmacologia, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP, Brasil",
    "Department of Hematology, University Medical Center Groningen (UMCG), University of Groningen, Holanda",
    "Departamento de Imagens Médicas, Hematologia e Oncologia, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo (FMRP-USP), Ribeirão Preto, SP, Brasil",
    "Departamento de Clínica Médica, Divisão de Hematologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP, Brasil"
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