{
  "abstract": "Introdução: O sequenciamento por painéis direcionados tornou-se ferramenta central no diagnóstico de doenças raras, mas a priorização das variantes identificadas e a interpretação de seu significado biológico permanecem desafiadoras. A análise de enriquecimento funcional permite caracterizar os processos biológicos e fenótipos super-representados entre os genes que abrigam variantes clinicamente relevantes, agregando interpretação ao conjunto de achados moleculares de uma coorte. Objetivos: Caracterizar o perfil funcional das variantes patogênicas e provavelmente patogênicas (P/LP) identificadas em uma coorte de pacientes com doenças raras de manifestações hematológicas, e avaliar a convergência entre a assinatura genética e o quadro fenotípico da coorte. Métodos: Foram analisados 24 casos submetidas a painel genético direcionado (referência GRCh37). As variantes foram anotadas e classificadas segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics por meio das ferramentas InterVar e ANNOVAR. Os genes portadores de ao menos uma variante classificada como P/LP foram extraídos e submetidos à análise de enriquecimento funcional com o pacote clusterProfiler (R), contemplando Gene Ontology (GO), KEGG e Reactome. O enriquecimento de fenótipos ( Human Phenotype Ontology ‒ HPO) foi obtido a partir da base MSigDB. Os fenótipos clínicos da coorte foram descritos a partir dos termos HPO registrados para cada paciente. Resultados: Foram identificados 411 genes distintos portadores de variantes P/LP ao longo das 24 amostras. A caracterização fenotípica, baseada em 95 anotações HPO (25 termos distintos), evidenciou predomínio de manifestações hematológicas, de maneira que a anormalidade do sangue e dos tecidos hematopoéticos (HP: 0001871) foi o termo mais frequente (16/24 pacientes), seguido de anemia (HP: 0001903; 12/24). Também foi observada instabilidade/fragilidade cromossômica (HP: 0003220; 9/24), além de trombocitopenia (HP: 0001873), pancitopenia (HP: 0001876), mielodisplasia (HP: 0002863) e neoplasia (HP: 0002664). A análise de enriquecimento funcional dos genes P/LP recuperou, entre as vias significativas, assinaturas diretamente relacionadas à hematologia, como a via da anemia de Fanconi (KEGG “Fanconi anemia pathway”; FDR=1,3×10^-6), sustentada por genes de reparo de DNA como BRCA1, BRCA2, PALB2 e SLX4, a resolução de estruturas D-loop por recombinação homóloga e vias ligadas à leucemia mieloide crônica e aguda (KEGG), sustentadas por JAK2, RUNX1, ETV6, NPM1 e NF1. Adicionalmente, a coorte apresentou termos relacionados à contração muscular e a cardiomiopatias entre os processos mais representados, refletindo a natureza multissistêmica e sindrômica de parte dos pacientes. Destaca-se a convergência entre o fenótipo de instabilidade cromossômica e anemia e a assinatura genética de reparo de DNA/via de Fanconi, coerente com o espectro das síndromes de falência medular hereditária. Discussão: A análise funcional das variantes P/LP revelou convergência robusta entre o quadro clínico (instabilidade cromossômica, anemia e citopenias) e as vias moleculares de reparo de DNA, compatível com o espectro da anemia de Fanconi e demais síndromes de falência medular. Conclusão: Os achados demonstram que a análise de enriquecimento funcional agrega valor interpretativo aos painéis genéticos, apoiando a priorização de variantes e a correlação genótipo-fenótipo no diagnóstico de doenças raras hematológicas.",
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    "Departamento de Imagens Médicas, Hematologia e Oncologia Clínica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP), Universidade de São Paulo (USP), Ribeirão Preto, SP, Brasil",
    "Departamento de Imunologia do Instituto Aggeu Magalhães, Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), Recife, PE, Brasil",
    "Centro de OncoHematologia Pediátrica (CEONHPE) do Hospital Universitário Oswaldo Cruz (HUOC–UPE), Recife, PE, Brasil"
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