{
  "abstract": "Introdução: A progressão da leucemia é impulsionada por alterações coordenadas em redes de sinalização e adaptações metabólicas que favorecem proliferação, plasticidade, sobrevivência e resistência terapêutica. Na leucemia mieloide aguda (LMA) com mutação FLT3-ITD, a ativação compensatória de receptores tirosina-quinase (RTKs) tem sido associada à resistência aos inibidores de FLT3, embora os mecanismos moleculares envolvidos permaneçam pouco compreendidos. Objetivos: Considerando que o eixo INSR/IGF1R–IRS1/2 integra vias de sinalização de proliferação, sobrevivência e metabolismo celular, investigamos e comparamos os efeitos celulares, moleculares e metabólicos da sua inibição com a inibição de FLT3 em modelos celulares de LMA FLT3-ITD. Metodologia: Combinamos análises computacionais, in sílico, e a caracterização funcional e metabólica em modelos celulares de LMA FLT3-ITD (MOLM-13 e MV4;11). Resultados: O alinhamento estrutural de proteínas (PyMOL) revelou elevada similaridade entre a porção tirosina quinase de IGF1R e FLT3 (RMSD = 1,021 Å), enquanto a análise de interação proteína-proteína (STRING) identificou crosstalk funcional entre FLT3 e o eixo INSR/IGF1R–IRS1/2, compartilhando 99 proteínas downstream, convergindo nas vias PI3K-AKT e RAS. Complementarmente, análises transcriptômicas da coorte TCGA-AML e de dependência gênica das linhagens celulares de LMA (DepMap) demonstraram remodelamento da rede transcricional do eixo INSR/IGF1R–IRS1/2 em pacientes com FLT3 mutado, apesar da manutenção da dependência funcional de IGF1R e INSR em células FLT3-ITD. Nas linhagens FLT3-ITD MOLM-13 e MV4-11, inibidores farmacológicos de INSR e IGF1R–IRS1/2 linsitinibe e NT157 reduziram a viabilidade (MTT) e a proliferação celular (Ki67 e contagem de células), concomitantemente ao aumento da apoptose (Anexina V/PI). Por imunoblotting, observou-se redução da fosforilação de FLT3, IGF1R, AKT, STAT5 e 4EBP1, acompanhada por aumento de γH2AX, a partir de 24h de tratamento com o linsitinib ou NT157. A avaliação do metabolismo e integridade mitocondrial por TMRE, MitoTrackerGreen e Seahorse XF revelou despolarização do potencial de membrana mitocondrial e aumento da massa mitocondrial com maiores efeitos em 48h, acompanhado do comprometimento bioenergético, caracterizado pela redução da fosforilação oxidativa e da capacidade glicolítica. Em seguida, a associação de linsitinibe ou NT157 com os inibidores de FLT3 midostaurina ou quizartinibe foi funcionalmente investigada. As combinações promoveram efeitos aditivos e sinérgicos (ZIP > 10) em 48 e 72h respectivamente, potencializando a apoptose e reduzindo a proliferação celular comparados a monoterapia. Metabolicamente, a combinação dos inibidores levou a maior redução do potencial de membrana mitocondrial em comparação às monoterapias (p<0,001). Conclusão: Em conjunto, nossos achados indicam que a mutação FLT3-ITD remodela a rede de sinalização INSR/IGF1R–IRS1/2 mantendo sua dependência funcional, criando uma vulnerabilidade metabólica passível de exploração terapêutica. O bloqueio do eixo INSR/IGF1R–IRS1/2 compromete a sobrevivência e o metabolismo das células leucêmicas e potencializa a resposta aos inibidores de FLT3, reforçando seu potencial como estratégia terapêutica para a LMA FLT3-ITD.",
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    "Departamento Médico de Imagens, Hematologia e Oncologia Clínica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brasil,",
    "Department of Experimental Hematology, Cancer Research Center Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, Holanda"
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