{
  "abstract": "A mielofibrose (MF) é uma neoplasia mieloproliferativa baseada na hiperatividade da via JAK/STAT. A metformina foi testada com sucesso em modelos pré-clínicos de MF, e sua ação antineoplásica está associada a modulação da atividade mitocondrial e da via AMPK. Para investigar o impacto molecular da metformina, analisamos RNA-seq de 4 pacientes portadores de MF tratados com metformina por 24 semanas, dentro do protocolo de um estudo clínico fase II em andamento, com amostras pareadas de medula óssea (MO) e sangue periférico (SP) antes e após o tratamento. A avaliação de enriquecimento de vias (GSEA) revelou que a MO apresentou ativação de programas proliferativos, anabólicos e hematopoiéticos no PÓS, incluindo alvos de E2F e MYC, sinalização MTORC1, metabolismo do heme e fuso mitótico, com redução concomitante das respostas a interferon α/γ e sistema complemento. No SP, predominou repressão da fosforilação oxidativa (OXPHOS) e metabolismo de ácidos graxos, glicólise, homeostase de colesterol, metabolismo do heme, reparo de DNA, alvos de E2F, via da p53, apoptose, espécies reativas de oxigênio e resposta a IFNα/γ, enquanto sinalização por TNFα/NFκB aumentou. Métodos de inferência baseados em expressão gênica permitem identificar possíveis mecanismos de regulação. O DoRothEA estima atividade de fatores de transcrição, e sugeriu ativação diferencial de SMAD5, ATF1 e REL, apontando para remodelamento cromatínico, sinalização TGFβ/BMP e modulação inflamatória. O PROGENy infere atividade de vias a partir de genes downstream e indicou variação em JAK-STAT, MAPK, NFκB, PI3K, p53, TGFβ, TNFa, VEGF e WNT, compatível com a coexistência de repressão de IFN e manutenção seletiva de sinalização inflamatória. Softwares de deconvolução foram usados para inferir composição celular. O CIBERSORT estima frações imunes relativas com uma matriz de assinatura de expressão (LM22), e indicou aumento da fração de células T CD4 de memória, redução de macrófagos M0 e monócitos, aumento discreto de T CD8, e manutenção de fração neutrofílica elevada em MO e SP. O MuSiC usa referência single-cell (GSE241825) para construir sua matriz de assinaturas, e indicou um perfil predominantemente granulocítico em MO e SP. Após o tratamento, observou-se aumento relativo de neutrófilos em ambos os tecidos, acompanhado por redução de mielócitos tardios e discreto aumento de linfócitos T, sugerindo remodelamento da composição mieloide com deslocamento para frações granulocíticas mais maduras. A análise de interações proteína-proteína via STRING, baseada no RNA-seq, evidenciou uma supressão de hubs relacionados a IFN/resposta antiviral após o tratamento, observação que corrobora a hipótese de uma atenuação coordenada da sinalização inflamatória mediada por interferon. A análise de coexpressão por WGCNA mostrou redução de 2 módulos, um enriquecido com genes de resposta IFN/antiviral e outro com genes inflamatórios/mieloides, em MO e SP. A MO mostrou, ainda, redução do módulo composto por genes de matriz extracelular, sugerindo possível modulação do microambiente fibrótico. O módulo enriquecido para eritropoese, por outro lado, teve comportamento divergente, com aumento na MO e redução no SP. As análises indicam resposta compartimento-específica à metformina: na MO, aumento de programas proliferativos com redução de IFN/complemento; no SP, repressão metabólica e modulação seletiva da inflamação. Esses achados sustentam a investigação da metformina como estratégia adjuvante em MF.",
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    "Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brasil",
    "Universidade de Campinas, Campinas, SP, Brasil",
    "Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil",
    "Centro de Medicina Genômica, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brasil",
    "University Medical Center Groningen, Holanda"
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