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  "abstract": "As neoplasias mielodisplásicas (SMD) são caracterizadas por hematopoese ineficaz, citopenias e risco de progressão para leucemia mieloide aguda (LMA). Alterações metabólicas e do microambiente imune são reconhecidas como reguladores da biologia de neoplasias mieloides, mas sua integração funcional na SMD permanece pouco explorada devido à escassez de modelos experimentais. O objetivo deste estudo foi investigar alterações metabólicas e imunes na SMD e estabelecer plataformas experimentais para avaliação funcional de vulnerabilidades terapêuticas. Para avaliação metabólica, o conteúdo de DNA mitocondrial (mtDNA) foi quantificado na medula óssea (MO) de pacientes com SMD (n = 54) e LMA (n = 13), observando-se maior mtDNA em ambas as condições comparado à MO saudável (n = 8), e correlacionando-se positivamente com a porcentagem de blastos. O potencial de membrana mitocondrial (PMM) foi avaliado por citometria de fluxo em células-tronco e progenitoras hematopoéticas (CTPHs) e em células imunes da MO de indivíduos saudáveis (n = 4) e de pacientes com SMD (n = 27) e LMA (n = 6). Em comparação à MO saudável, pacientes com SMD e LMA apresentaram aumento do PMM nas CTPHs, monócitos clássicos e macrófagos M2, sugerindo maior dependência mitocondrial nesses tipos celulares. Pacientes com SMD exibiram expansão de populações imunes de alto PMM, como os monócitos clássicos e macrófagos M2, em relação aos controles saudáveis e pacientes com LMA. Para caracterização imune aprofundada, construímos um painel de citometria de fluxo espectral com 35 marcadores que confirmou elevada frequência de macrófagos M2 em pacientes com SMD (n = 6), acompanhada por aumento da expressão de PD-1 e PD-L1 em linfócitos T CD4+ e CD8+, sugerindo um microambiente imunossupressor favorável à progressão leucêmica. Em um subgrupo de pacientes com SMD observou-se expressão aberrante de CD56 em macrófagos M2, associada ao aumento de linfócitos T γδ, indicando um possível subtipo de disfunção imune. Amostras primárias saudáveis (n = 5) e de SMD (n = 5) foram cultivadas ex vivo em meio enriquecido com Soluplus®, e tratadas com metformina, inibidor do complexo I da mitocôndria, para avaliar formação de colônias e PMM. A metformina reduziu a capacidade clonogênica das amostras de SMD, sem efeito significativo em amostras saudáveis, com redução preferencial de colônias monocíticas. O sequenciamento Sanger de colônias individuais demonstrou redução da expansão de clones mutados após o tratamento. Metformina reduziu o PMM em CTPHs e nas subpopulações monocíticas, incluindo macrófagos M2. Para estudos in vivo, um modelo xenográfico derivado de pacientes (PDX) foi estabelecido em camundongos MISTRG, com enxertia humana detectável em MO, fígado e baço, predomínio de diferenciação mieloide e expansão de células CD34+CD38-. Em conclusão, a SMD apresenta reprogramação metabólica caracterizada por aumento da atividade mitocondrial em CTPHs e em células monocíticas, associada a um microambiente imunossupressor enriquecido por macrófagos M2 e ativação do eixo PD-1/PD-L1. O aumento do conteúdo de mtDNA na MO e sua associação com a porcentagem de blastos reforçam o papel do metabolismo mitocondrial na biologia da doença. A metformina afetou preferencialmente populações com alto PMM, sugerindo que seu efeito antitumoral esteja relacionado à depleção do compartimento monocítico. As plataformas ex vivo com Soluplus® e PDX desenvolvidas possibilitam a investigação funcional de novas estratégias terapêuticas na SMD.",
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    "Departamento de Imagens Médicas, Hematologia e Oncologia Clínica da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP), Universidade de São Paulo (USP), Ribeirão Preto, SP, Brasil",
    "Hemocentro de Ribeirão Preto, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP), Universidade de São Paulo (USP), Ribeirão Preto, SP, Brasil",
    "Departamento de Hematologia, Centro Médico da Universidade de Groningen, Netherlands"
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