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  "abstract": "Introdução: O mieloma múltiplo (MM) é caracterizado pelo acúmulo clonal de plasmócitos e alterações genéticas progressivas (1). Mutações em KRAS, NRAS, TP53 e genes da via NF-κB são bem caracterizadas no MM (2). O gene TTN codifica a titina, maior proteína humana, com função estrutural no músculo cardíaco e esquelético (3). Apesar de estar mutado em cerca de 14% dos pacientes com MM (4), seu significado prognóstico permanece pouco explorado. Objetivos: Avaliar o impacto prognóstico das mutações em TTN e sua associação com genes relacionados no MM. Material e métodos: Foram analisados dados clínicos e mutacionais de 995 pacientes e RNA-seq de 785 pacientes da coorte MMRF CoMMpass. A sobrevida global foi avaliada por Kaplan-Meier, log-rank e Cox, segundo o status mutacional de TTN e estratificada por KRAS, NRAS, TP53 e genes da via NF-κB. Proteínas associadas a TTN foram identificadas pelo STRING. A expressão de ANKRD1, NBR1 e TRIM63 foi categorizada em alta e baixa pela mediana. Resultados: Mutações em TTN foram identificadas em 11,2% dos pacientes, sem associação com sobrevida na coorte total. Entre pacientes sem mutação em KRAS (KRAS WT), TTN mutado associou-se a melhor sobrevida global em 3 anos (90,9% vs 75,5%; p=0,011), com tendência na análise multivariada de Cox (HR=0,52; p=0,063). TTN não se associou à expressão de ANKRD1, NBR1 ou TRIM63. Maior expressão de ANKRD1 associou-se a pior sobrevida em 3 anos (70,4% vs 79,3%; p=0,0088), assim como maior expressão de NBR1 (71,9% vs 80,2%; p=0,0046). Maior expressão de ANKRD1 permaneceu independentemente associada a pior prognóstico (HR baixa vs alta=0,71; p=0,031). Discussão: TTN não impactou a sobrevida na coorte total, mas associou-se a melhor prognóstico em pacientes KRAS WT, sugerindo efeito dependente do contexto molecular. Esse achado está em linha com estudos em tumores sólidos que associam mutações em TTN a melhor prognóstico (5). Embora não tenha sido observada associação entre mutação em TTN e expressão de ANKRD1, TTN mutado e menor expressão de ANKRD1 associaram-se a melhor sobrevida, em concordância com a interação TTN-ANKRD1 descrita em adenocarcinoma retal (6). Conclusão: TTN apresentou potencial prognóstico em pacientes KRAS WT, enquanto ANKRD1 mostrou associação prognóstica independente. Esses achados indicam TTN e ANKRD1 como biomarcadores no MM.",
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