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  "abstract": "Introdução: A inflamação crônica e a disfunção imunológica desempenham papel central na fisiopatologia das gamopatias monoclonais, incluindo a gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI) e o mieloma múltiplo (MM). Embora o tratamento do MM tenha evoluído, a doença permanece incurável e os mecanismos envolvidos na interação entre o sistema imune e a progressão são pouco compreendidos. As armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) são estruturas compostas por DNA e proteínas granulares liberadas por neutrófilos ativados, capazes de amplificar processos inflamatórios. Entretanto, seu o papel na fisiopatologia da GMSI e MM permanece pouco esclarecido. Objetivos: Quantificar a formação de NETs em pacientes com GMSI e MM e investigar sua associação com características clínicas e laboratoriais. Adicionalmente, avaliar o efeito in vitro de agentes anti-mieloma sobre a formação de NETs. Metodologia: Foram incluídos 19 pacientes com MM ao diagnóstico (idade mediana: 60 anos), 11 pacientes com GMSI (63 anos) e 20 doadores saudáveis (51 anos). Os pacientes com MM foram classificados de acordo com o Sistema Internacional de Estadiamento (ISS). Neutrófilos do sangue periférico foram isolados por gradiente de densidade e sua pureza confirmada por citometria de fluxo utilizando os marcadores CD66b, CD3/CD19 e CD14. A formação de NETs foi induzida in vitro com PMA (50 µM) por 3 horas. As NETs foram identificadas por microscopia confocal utilizando Hoechst e anticorpos anti-histona e anti-elastase. A quantificação foi realizada de forma cega, considerando a porcentagem de neutrófilos que apresentavam NETs em relação ao total de células, sendo os agregados de NETs avaliados separadamente. Os níveis séricos de IL-6, IL-18, VEGF e procalcitonina foram determinados por ELISA. Para avaliar o efeito de agentes anti-mieloma, neutrófilos de doadores saudáveis (n=3) foram tratados in vitro com bortezomibe (20 nM) ou dexametasona (5 µM) durante 4 horas. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa. Resultados: Pacientes com MM e GMSI apresentaram aumento significativo na porcentagem de NETs em comparação aos doadores saudáveis. Similarmente, observou-se maior frequência de agregados de NETs nos grupos MM e GMSI. A formação de NETs foi semelhante entre pacientes com MM ISS-I e ISS-III. A porcentagem de NETs apresentou tendência de correlação positiva com a infiltração plasmocitária medular e os níveis de β2-microglobulina, além de correlação negativa com albumina e hemoglobina. A estimulação com PMA aumentou significativamente a formação de NETs em todos os grupos, com resposta semelhante entre eles. Os níveis séricos de IL-6, IL-18, VEGF e procalcitonina não diferiram entre doadores saudáveis e pacientes com GMSI ou MM. O tratamento in vitro com bortezomibe ou dexametasona aumentou significativamente a formação de NETs em relação ao controle não tratado, atingindo níveis de agregação comparáveis aos observados após estimulação com PMA. Conclusões: Pacientes com gamopatias monoclonais, especialmente aqueles com MM, apresentam aumento da formação de NETs. Além disso, o tratamento in vitro com bortezomibe e dexametasona induziu a formação de NETs, revelando um efeito previamente não reconhecido desses agentes sobre os neutrófilos. Esses achados reforçam o papel das NETs no microambiente inflamatório do MM e ampliam a compreensão da interação entre imunidade inata, inflamação e progressão das gamopatias monoclonais.",
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