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  "abstract": "Introdução: Alterações no microambiente da medula óssea (MMO), especialmente em células estromais mesenquimais (CEM), comprometem a hematopoese normal e favorecem a progressão da leucemia mieloide aguda (LMA). Nesse contexto, a ativação da via de sinalização PI3K–AKT em células-tronco leucêmicas (CTL) destaca-se por mediar processos essenciais de proliferação, sobrevivência e autorrenovação celular. Objetivo: Investigar se CEM derivadas de pacientes com LMA (CEM-LMA) são capazes de modular a via de sinalização de PI3K–AKT em células-tronco hematopoéticas (CTH) normais por meio da secreção de mediadores parácrinos. Materiais e métodos: CEM isoladas de medula óssea de pacientes com LMA (CEM-LMA) e de doadores saudáveis foram submetidas a ensaios de co-cultura indireta com CTH normais. As alterações na expressão gênica das CTH foram avaliadas por microarranjos (Chiparray) e validadas por RT-qPCR. O perfil de citocinas e fatores solúveis presentes nos sobrenadantes de cultivo foi analisado por ELISA Array e quantificado por ELISA convencional. Para validar os achados obtidos nos sobrenadantes, os níveis de TIMP-2 também foram avaliados por ELISA em amostras de plasma de medula óssea de pacientes com LMA e de doadores saudáveis. Resultados: Após ensaios de co-cultura, observou-se o aumento na expressão de genes-chave da via PI3K–AKT nas CTH normais co-cultivadas com CEM-LMA, incluindo AKT3, ANGPT1, ITGB3, AREG, PRLR, PDK1, MPL, GP5 e CCR4, sugerindo ativação de sinais pró-sobrevivência. A análise do secretoma das CEM-LMA em monocultura revelou o aumento dos níveis de VEGFA, HGF, MCP-1, IL-8, osteoprotegerina, TIMP-1 e TIMP-2, além de aumento de NAP-2 e TIMP-2 nas condições de co-cultura com CEM-LMA. Os níveis elevados de TIMP-2 foram confirmados tanto no meio condicionado quanto, de forma discreta, no plasma da medula óssea de pacientes com LMA em comparação aos doadores saudáveis. Considerando que o TIMP-2 pode ativar a via PI3K–AKT por interação com receptores de β-integrina, observou-se também um aumento na expressão de genes relacionados à sinalização por integrinas, como ITGB3, nas CTH após co-cultivo com CEM-LMA. Conclusão: Em conjunto, os resultados indicam que CEM-LMA podem modular CTH normais por meio da secreção de fatores solúveis, contribuindo para a formação de um nicho permissivo à expansão clonal e ao bloqueio da diferenciação hematopoiética. Esses achados reforçam o papel ativo do microambiente medular na LMA e apontam mediadores estromais como potenciais alvos terapêuticos e diagnósticos. Financiamento: INCA, SUS e Ministério da Saúde.",
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    "Instituto Nacional de Câncer (INCA), Rio de Janeiro, RJ, Brasil",
    "Instituto Estadual de Hematologia Arthur de Siqueira Cavalcanti (HEMORIO), Rio de Janeiro, RJ, Brasil"
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