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  "abstract": "Introdução: Mutações em genes de reparo e alterações de processamento de RNA através dos mecanismos de splicing mediados pelo gene SF3B1 são fatores essenciais na patogênese e prognóstico da neoplasia mielodisplásica. O sistema de reparo bypass realizado por polimerases de síntese translesão, fundamental para transpor lesões no DNA e evitar o colapso da replicação, ainda é pouco estudado na SMD. Objetivos: Investigar a presença de variantes em sítios canônicos de splicing nos genes de polimerases de síntese translesão (POLI, POLL, POLM, POLN, POLQ, REV1, REV3L e POLH) em dois subtipos de Neoplasia Mielodisplásica: SMD com excesso de blastos 1 e 2 (SMD-EB-I e SMD-EB-II) e SMD com mutação no gene SF3B1. Material e métodos: Amostras de medula óssea de 28 pacientes (15 dos subtipos SMD-EB-I e SMD-EB-II e 13 do subtipo SMD com mutação no SF3B1) foram analisadas. O sequenciamento-alvo foi realizado para as regiões codificantes e não codificantes (sítios de splicing) de oito genes de polimerases. A análise preditiva de splicing utilizou a ferramenta de inteligência artificial SpliceAI, considerando significativas as variantes com pontuação delta superior a 0,8. A oncogenicidade foi avaliada segundo os critérios do Standards for Classification of Pathogenicity of Somatic Variants in Cancer - SOP. Resultados: Foram identificadas 11 variantes diferentes em sítios de splicing nos pacientes avaliados, todas classificadas como variantes de significado incerto (VUS). O número de variantes foi significativamente maior nos grupos SMD-EB-I e SMD-EB-II comparado com SMD-SF3B1 (média 1,93 × 0,69; p < 0,005). O gene POLI concentrou a maior frequência de variantes (14), presentes nas regiões doadoras e aceptoras de splicing. Por outro lado, os genes REV3L e POLH não apresentaram variantes em nenhum dos subtipos avaliados. O grupo com mutação em SF3B1, apesar de classicamente associado a disfunções de splicing, apresentou uma probabilidade significativamente menor de possuir variantes nos genes de reparo analisados. Discussão: Os dados evidenciam uma distribuição heterogênea de variantes de splicing nos genes de reparo por síntese translesão, com notável restrição de acúmulo de alterações no subtipo com mutação em SF3B1. Os grupos com excesso de blastos, de maior risco e agressividade, demonstraram maior número de variantes, evidenciado pela exclusividade de variantes em POLQ e REV1 neste subgrupo. A baixa quantidade geral de variantes confirma que esses genes são altamente conservados em humanos. Conclusão: Variantes de sítio de splicing em genes de polimerases de síntese translesão são eventos raros e predominantemente de significado incerto na Neoplasia Mielodisplásica. A menor frequência dessas variantes no subtipo com mutação em SF3B1 sugere mecanismos restritivos que limitam alterações adicionais no processamento do RNA nesses pacientes. A baixa quantidade de variantes em sítio de splicing pode apoiar a ideia de que os genes de polimerases de DNA de síntese translesão são altamente conservados em humanos ou ainda que estes genes podem ser regulados por outros mecanismos patogênicos na SMD como alterações de metilação do DNA.",
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    "Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE, Brasil",
    "Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP, Brasil"
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