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  "abstract": "Introdução: A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é a neoplasia hematológica mais frequente na infância. O tratamento inclui o uso de tiopurinas, como a 6-mercaptopurina, cuja resposta terapêutica e toxicidade podem ser influenciadas por variações genéticas. Nesse contexto, variantes no gene NUDT15 destacam-se como marcadores farmacogenômicos relevantes, tornando a genotipagem uma estratégia para a individualização terapêutica. O sequenciamento pelo método de Sanger permanece como uma técnica de referência para a detecção e validação de variantes genéticas aplicáveis à prática clínica onco-hematológica. Objetivos: Desenvolver e validar uma estratégia de sequenciamento Sanger para genotipagem de variantes de NUDT15 em uma coorte pediátrica com leucemia linfoblástica aguda, como etapa inicial de um estudo farmacogenômico voltado à identificação precoce de pacientes com risco aumentado de toxicidade às tiopurinas. Material e Métodos: Foram coletadas amostras de medula óssea de pacientes pediátricos com LLA, das quais foram extraídos DNA genômico e RNA, utilizado na síntese de DNA complementar (cDNA). Foram desenhados primers para amplificação das regiões dos éxons 1, 2 e 3 do gene NUDT15 por reação em cadeia da polimerase (PCR). Os produtos amplificados foram purificados com kits comerciais e submetidos a sequenciamento Sanger em equipamento ABI 3500. As sequências obtidas foram analisadas no software CLC Main Workbench 6.8, por comparação com a sequência de referência do gene. Resultados: Até o presente momento, 34 das 48 amostras selecionadas foram sequenciadas. Foram identificadas variantes em 3 pacientes, incluindo dois heterozigotos para c.416G>A, caracterizados como NUDT15*4, correspondente ao fenótipo de metabolizador intermediário e um heterozigoto para c.123C>A, cujo impacto farmacogenômico é inconclusivo. As demais amostras, apresentaram perfil wild-type, correspondente ao fenótipo de metabolizador normal. Todas as variantes apresentaram boa qualidade de leitura. Discussão: A identificação precoce de portadores de alelos disfuncionais permite ajuste individualizado da dose de tiopurinas, reduzindo o risco de toxicidade hematológica grave. A detecção da variante c.416G>A evidencia a presença de alterações relevantes na população estudada e reforça a importância da genotipagem prévia ao tratamento com tiopurinas. O sequenciamento Sanger mostrou-se abordagem confiável e reprodutível para essa finalidade, servindo de base para futura expansão do painel farmacogenômico, incluindo o gene MTHFR e a correlação com desfechos clínicos de toxicidade. Conclusão: A estratégia de sequenciamento Sanger desenvolvida mostrou-se eficaz para a genotipagem de variantes do gene NUDT15 em pacientes pediátricos com LLA, identificando frequência relevante de variantes associadas a risco de toxicidade por tiopurinas. Os resultados preliminares reforçam o potencial da farmacogenômica no apoio da individualização terapêutica e maior segurança no tratamento da doença hematológica.",
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    "Hospital da Criança de Brasília José Alencar, Brasília, DF, Brasil"
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