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  "abstract": "Introdução: A predisposição germinativa às neoplasias mieloides (NM) compreende amplo espectro de síndromes de predisposição hereditária, cuja identificação é desafiadora em razão da heterogeneidade fenotípica e da complexidade da interpretação clínico-genômica. Objetivos: Avaliar a presença de variante germinativas em uma coorte de pacientes adultos brasileiros com neoplasia mieloide. Métodos: Selecionamos retrospectivamente pacientes classificados segundo à 5ª edição da WHO e com suspeita de predisposição germinativa e NM que foram submetidos a sequenciamento direcionado utilizando um painel customizado da Agilent (87 genes, Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) na plataforma Illumina HiSeq (San Diego, CA, USA) e/ou sequenciamento do exoma completo utilizando o kit Twist Exome V2 (Twist Bioscience, South San Francisco, CA, USA) na plataforma Illumina NovaSeq. Os dados brutos de sequenciamento foram processados por pipeline de bioinformática interno, incluindo BWA-MEM, GATK HaplotypeCaller, ANNOVAR, InterVar, Franklin e OpenCRAVAT. As análises estatísticas foram realizadas com o software R (v4.5.1). A coorte foi enriquecida por critérios clínicos sugestivos de predisposição hereditária, incluindo idade jovem ao diagnóstico, parentes de primeiro grau com neoplasias e apresentação clínica atípica. Variantes germinativas candidatas foram definidas como aquelas localizadas em genes conhecidamente associados à predisposição a NM, com frequência alélica da variante (VAF) superior a 40% e classificadas de acordo com as diretrizes do ACMG/AMP como patogênicas (P), provavelmente patogênicas (LP) ou variantes de significado incerto (VUS). Resultados: Dentre os 90 pacientes com NM submetidos à avaliação genômica, 16 (17,8%) apresentaram pelo menos uma variante germinativa candidata. Destes, 10 foram identificados pelo painel mieloide e seis pelo sequenciamento do exoma completo. Entre os 16 pacientes com variantes candidatas, 10 apresentavam síndrome mielodisplásica (SMD), cinco leucemia mieloide aguda (LMA) e um neoplasia mieloproliferativa (NMP). A mediana de idade ao diagnóstico foi de 49 anos (P25–P75: 33–58), inferior à observada nos pacientes sem variantes candidatas, cuja mediana foi de 63 anos (P25–P75: 43–71). O DNA analisado foi obtido tanto de medula óssea (n=10) quanto de sangue periférico (n=6). Foram identificadas 21 variantes candidatas, correspondendo a 16 variantes missense, três variantes frameshift e duas variantes de sítio de splicing, distribuídas nos genes SBDS (n=3), TP53 (n=3), FANCA (n=2), RUNX1 (n=2), ETV6 (n=2), GATA2 (n=2), FANCD2, FANCM, BRCA2, RPS24, TERT, CEBPA e ANKRD26 (n=1 cada). A mediana da VAF foi de 49,2% (P25–P75: 46,2–51,1%) e a mediana do número de mutações por paciente foi três (P25–P75: 2–4). Quanto aos achados citogenéticos, oito pacientes apresentaram cariótipo normal, três trissomias isoladas, três cariótipo complexo, um deleção isolada e um inversão isolada. Parentes de primeiro grau com neoplasia foram documentados em seis dos 14 pacientes com informações disponíveis nos prontuários. Das 21 variantes, 13 eram VUS e oito eram P/LP. Nenhuma variante candidata foi identificada no gene DDX41. conclusões: A investigação de pacientes com suspeita clínica de predisposição hereditária permitiu identificar elevada frequência de variantes candidatas de origem germinativa, justificando a integração de avaliação clínica e genômica, inclusive para seleção segura de doadores de transplante alogênico de medula óssea.",
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