{
  "abstract": "Introdução: A metformina é um potencial adjuvante em leucemia mieloide aguda (LMA). Avaliamos as assinaturas moleculares de pacientes com LMA de acordo com a resposta ex vivo à metformina e a modulação multiômica associada às assinaturas identificadas. Métodos: Integramos dados públicos provenientes de BeatAML (n=292-301), TCGA-LAML (n=173) e CPTAC3 (n=152). Na coorte BeatAML, 44 casos tinham avaliação de resposta ex vivo à metformina e foram classificados como respondedores e não respondedores pelos tercis da área sobre a curva dose-resposta. Os dados clínicos, mutações somáticas e transcriptoma (mil genes mais variáveis) destas amostras foram usados para modelagem no software DIABLO (Data Integration Analysis for Biomarker discovery using Latent cOmponents). O modelo identificou um conjunto de mutações e genes cuja expressão, em conjunto, melhor discriminou respondedores e não respondedores. A expressão dos genes selecionados foi caracterizada nas coortes BeatAML e TCGA (dados clínicos, mutações somáticas e transcriptoma) e CPTAC3 (80 casos pareados com RNAseq, proteômica, fosfoproteômica, lipidômica +/- e metabolômica HILIC/RP). Dentro delas, os casos foram categorizados em grupos de alta e baixa expressão de cada gene definidos pelos primeiro e quarto quartis de expressão em cada coorte para avaliação multiômica diferencial. Resultados: O DIABLO convergiu para um único componente latente. Foram selecionados 20 marcadores no RNA-seq, além de 8 mutações (IDH1 e NPM1 indicando sensibilidade, KRAS, PDS5B, ASXL1, FLT3, RUNX1 e WT1 indicando resistência). As análises multiômicas organizaram os marcadores transcriptômicos em grupos de genes funcionalmente associados. Um grupo de genes que se associou à resistência à metformina foi composto pelos genes MTMR11, RPH3A, CES1, CD209 e DES, relacionados com programas de membrana/vesícula, metabolismo de lipídios e inflamação mieloide. Na análise de enriquecimento (GSEA) comparando expressão diferencial dos grupos com alta e baixa expressão de cada gene, o grupo enriqueceu IFN, TNF/NF-kB, complemento, quimiocinas e fagossomo/endocitose; na fosfoproteômica, CD209, CES1 e DES mostraram KSEA significativo para CSK/SRC-family. Um segundo grupo de genes associado à resistência à metformina foi composto pelos genes FGD5, PTPRM, EVC, FGF13 e TRPM6, cujas funções refletem adesão, citoesqueleto, cálcio/cAMP e via PI3K/MAPK. Em oposição, um grupo de genes foi relacionado à sensibilidade, com os genes CCNA1, TNR, BEX1, COL6A6, e MTUS2. Alta expressão de CCNA1 reduziu assinaturas inflamatórias/quimiocinas e se associou a melhor sobrevida. Expressão alta de FGD5 e EVC demostraram redução de sobrevida. Os grupos de genes se conectaram a mutações driver. Amostras com mutação em NPM1 associaram-se a alta expressão de CCNA1 e TNR, e a baixa expressão de FGD5, PTPRM e MTMR11. IDH1 mutado associou-se a menor expressão do eixo MTMR11/RPH3A/CES1/CD209 e maior expressão de MTUS2. No CPTAC3, uma análise de agrupamento (SNF) usando dados de todas as ômicas identificou 3 clusters de pacientes: C1 não se associou aos grupos. C2 concentrou assinaturas do grupo adesão/sinalização e C3 concentrou assinaturas do grupo membrana/mieloide. Ambos, C2 e C3, são candidatos à resistência. Conclusão: A resposta ex vivo à metformina em LMA revelou associações em que resistência relativa acompanha assinaturas de inflamação mieloide e metabolismo de lipídios, enquanto sensibilidade estaria associada a um fenótipo menos inflamatório e NPM1 mutado.",
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    "Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brasil",
    "Centro de Medicina Genômica, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brasil",
    "University Medical Center Groningen, Holanda"
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