{
  "abstract": "Introdução: As neoplasias mieloproliferativas (NMP) associadas à mutação JAK2V617F caracterizam-se pela ativação constitutiva da via JAK/STAT, acompanhada de reprogramação metabólica que sustenta a proliferação e a sobrevivência das células neoplásicas. O ruxolitinibe, inibidor de JAK1/2, é o tratamento padrão para essas doenças, porém a resistência intrínseca ou adquirida limita sua eficácia. Evidências recentes indicam que a adaptação ao bloqueio de JAK está associada a alterações no metabolismo energético e na homeostase de NAD+, criando vulnerabilidades metabólicas. A nicotinamida fosforibosiltransferase (NAMPT), enzima limitante da via de salvamento de NAD+, representa um alvo terapêutico promissor, uma vez que a depleção de NAD+ compromete processos essenciais para a manutenção tumoral. Objetivo: Avaliar a atividade antitumoral do inibidor de NAMPT KPT-9274, isoladamente ou em combinação com ruxolitinibe, em modelos de NMP JAK2V617F com diferentes perfis de sensibilidade à inibição de JAK2. Métodos: Dados públicos do DepMap foram analisados para determinar a dependência de NAMPT em linhagens JAK2V617F. As linhagens HEL (resistente ao ruxolitinibe) e SET2 (sensível ao ruxolitinibe) foram submetidas a ensaios de viabilidade celular (MTT), apoptose por anexina V/iodeto de propídio e avaliação do potencial de membrana mitocondrial por TMRE. As interações farmacológicas entre KPT-9274 e ruxolitinibe foram analisadas pelo SynergyFinder (modelo ZIP), com validação por citometria de fluxo. As análises estatísticas foram realizadas por ANOVA de uma via seguida do teste de Bonferroni, considerando-se significativo p < 0,05. Resultados: As linhagens com mutação JAK2V617F apresentaram elevada dependência de NAMPT (escore > 0,9). As células HEL mostraram resistência acentuada ao ruxolitinibe (IC50 > 10 gt; 10 μM) em comparação às SET2 (IC50 = 0,78 μM). Em contrapartida, HEL foi significativamente mais sensível ao KPT-9274 (IC50 = 96 nM) do que SET2 (IC50 = 782 nM), indicando maior vulnerabilidade metabólica das células resistentes ao bloqueio de JAK2. O tratamento com KPT-9274 promoveu redução do potencial de membrana mitocondrial e aumento significativo da apoptose em ambas as linhagens, com efeito mais pronunciado em HEL. A combinação KPT-9274/ruxolitinibe apresentou maior sinergismo em HEL (ZIP = 7,3) do que em SET2 (ZIP = 0,8), sendo acompanhada por aumento significativo da apoptose em relação aos tratamentos isolados. Conclusão: A inibição de NAMPT representa uma vulnerabilidade metabólica em células JAK2V617F resistentes ao ruxolitinibe. O KPT-9274 induz disfunção mitocondrial, promove apoptose e potencializa os efeitos do bloqueio de JAK2, restaurando parcialmente a sensibilidade terapêutica em modelos resistentes. Esses achados fornecem evidências pré-clínicas que sustentam a combinação de inibidores de NAMPT com ruxolitinibe como estratégia para superar a resistência ao tratamento em neoplasias mieloproliferativas JAK2V617F.",
  "abstract_shown": true,
  "affiliations": [
    "Departamento de Farmacologia, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP, Brasil",
    "Divisão de Hematologia, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP, Brasil"
  ],
  "article_type": null,
  "arxiv": null,
  "author_total": 4,
  "authors": [
    {
      "affs": [
        0
      ],
      "name": "João Agostinho MACHADO-NETO"
    },
    {
      "affs": [
        0
      ],
      "name": "Juan Luiz COELHO-SILVA"
    },
    {
      "affs": [
        1
      ],
      "name": "Eduardo Magalhães REGO"
    },
    {
      "affs": [
        1
      ],
      "name": "Keli LIMA"
    }
  ],
  "bibtex": "https://research.draconitic.com/paper/fjaj1ymefnn9z.bib",
  "cited_by": 0,
  "doi": "10.1016/j.htct.2026.107512",
  "fulltext_url": "http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2531137926012599",
  "id": "fjaj1ymefnn9z",
  "issns": [
    "2531-1379",
    "2531-1387"
  ],
  "landing_url": "https://doi.org/10.1016/j.htct.2026.107512",
  "language": "en",
  "licence": "CC-BY",
  "licence_label": "CC BY",
  "licence_source": "journal",
  "licence_url": "https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/",
  "metadata_licence": null,
  "native_subjects": [
    [
      "lcc",
      "RC633-647.5"
    ],
    [
      "openalex",
      "2716|Myeloproliferative Neoplasms: Diagnosis and Treatment"
    ]
  ],
  "openalex": "W7223148169",
  "pdf_url": null,
  "pmcid": null,
  "pmid": null,
  "published": "2026-10-23",
  "publisher": "Elsevier",
  "ris": "https://research.draconitic.com/paper/fjaj1ymefnn9z.ris",
  "sources": [
    {
      "first_seen": "2026-10-30T13:43:22Z",
      "native_id": "fb9125a9262f45c7b9b8a0e7f169e7fc",
      "source": "doaj",
      "url": "https://doi.org/10.1016/j.htct.2026.107512"
    }
  ],
  "subjects": [
    {
      "field": "medicine",
      "origin": "openalex:2716|Myeloproliferative Neoplasms: Diagnosis and Treatment",
      "subfield": "human-genetics"
    }
  ],
  "title": "INIBIÇÃO DE NAMPT SENSIBILIZA MODELOS JAK2V617F-POSITIVOS DE NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS AO RUXOLITINIBE",
  "title_text": "INIBIÇÃO DE NAMPT SENSIBILIZA MODELOS JAK2V617F-POSITIVOS DE NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS AO RUXOLITINIBE",
  "type": "peer-reviewed",
  "updated_at": "2026-10-30T13:43:22Z",
  "url": "https://research.draconitic.com/paper/fjaj1ymefnn9z",
  "venue": "Hematology, Transfusion and Cell Therapy",
  "versions": []
}