从驱动基因突变到细胞死亡交互：肿瘤铁死亡调控网络与靶向治疗前景

Abstract

铁死亡是一种由铁依赖性磷脂过氧化驱动的调节性细胞死亡(regulated cell death，RCD)，细胞对铁死亡的敏感性由遗传背景、代谢状态、抗氧化防御及治疗压力共同决定。肿瘤蛋白p53(tumor protein p53，TP53)、KRAS原癌基因(KRAS proto-oncogene, GTPase，KRAS)和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)等驱动基因可通过调控胱氨酸-谷氨酸反向转运系统(system Xc- )/谷胱甘肽(glutathione，GSH)/谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4，GPX4)轴，以及铁死亡抑制蛋白1(ferroptosis suppressor protein 1，FSP1)等旁路防御，形成情境依赖性的铁死亡表型。p53的作用受应激程度和突变位点影响，KRAS突变相关的胱氨酸与脂质代谢依赖情况可根据Kelch样ECH相关蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1，KEAP1)状态进一步分层，而EGFR突变型肿瘤的反应则随EGFR突变亚型、诱导靶点及EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)的治疗状态而变化。铁死亡还可通过氧化应激、铁代谢、自噬、线粒体功能、炎症信号及营养代谢，与凋亡、坏死性凋亡、焦亡、铜死亡和双硫死亡发生串扰。肿瘤微环境中的免疫细胞、癌相关成纤维细胞和血管内皮细胞可通过细胞因子、代谢底物供应及细胞外囊泡介导的跨细胞调控，改变肿瘤细胞的铁死亡阈值。靶向以上共享调控节点，或将铁死亡诱导与靶向治疗、化学治疗及免疫治疗联合，在克服治疗耐受方面显示出临床潜力，但其转化仍受到正常组织毒性、预后预测及药效标志物不足、候选药物成药性欠佳和递送效率有限等因素制约。因此，铁死亡靶向治疗策略需综合驱动基因型、治疗状态、细胞类型和代谢微环境对患者进行分层，并提高干预的肿瘤选择性及可监测性。

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@article{李2026从驱动基因突变到细胞死亡交互肿瘤铁死亡调控网络与靶向治疗前景,
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TY  - JOUR
TI  - 从驱动基因突变到细胞死亡交互：肿瘤铁死亡调控网络与靶向治疗前景
AU  - 雨潇 李
AU  - 永光 陶
PY  - 2026
DA  - 2026/08/28
JO  - Journal of Central South University Medical Sciences
DO  - 10.11817/j.issn.1672-7347.2026.260457
UR  - https://doi.org/10.11817/j.issn.1672-7347.2026.260457
AB  - 铁死亡是一种由铁依赖性磷脂过氧化驱动的调节性细胞死亡(regulated cell death，RCD)，细胞对铁死亡的敏感性由遗传背景、代谢状态、抗氧化防御及治疗压力共同决定。肿瘤蛋白p53(tumor protein p53，TP53)、KRAS原癌基因(KRAS proto-oncogene, GTPase，KRAS)和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)等驱动基因可通过调控胱氨酸-谷氨酸反向转运系统(system Xc- )/谷胱甘肽(glutathione，GSH)/谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4，GPX4)轴，以及铁死亡抑制蛋白1(ferroptosis suppressor protein 1，FSP1)等旁路防御，形成情境依赖性的铁死亡表型。p53的作用受应激程度和突变位点影响，KRAS突变相关的胱氨酸与脂质代谢依赖情况可根据Kelch样ECH相关蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1，KEAP1)状态进一步分层，而EGFR突变型肿瘤的反应则随EGFR突变亚型、诱导靶点及EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)的治疗状态而变化。铁死亡还可通过氧化应激、铁代谢、自噬、线粒体功能、炎症信号及营养代谢，与凋亡、坏死性凋亡、焦亡、铜死亡和双硫死亡发生串扰。肿瘤微环境中的免疫细胞、癌相关成纤维细胞和血管内皮细胞可通过细胞因子、代谢底物供应及细胞外囊泡介导的跨细胞调控，改变肿瘤细胞的铁死亡阈值。靶向以上共享调控节点，或将铁死亡诱导与靶向治疗、化学治疗及免疫治疗联合，在克服治疗耐受方面显示出临床潜力，但其转化仍受到正常组织毒性、预后预测及药效标志物不足、候选药物成药性欠佳和递送效率有限等因素制约。因此，铁死亡靶向治疗策略需综合驱动基因型、治疗状态、细胞类型和代谢微环境对患者进行分层，并提高干预的肿瘤选择性及可监测性。
SN  - 1672-7347
ER  -