ESPECTRO DE MUTAÇÕES

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  author = {Maria Luiza Sousa SILVA and Juliana Bulchi da COSTA and Adelmo Henrique DAUMAS and Mariana Guaraná Macedo MOURA and Elias Hallack ATTA and Rony SCHAFFEL and Telma De Franca PADILHA and Ilana ZALCBERG and Cristiana SOLZA and Bárbara Da Costa Reis MONTE-MÓR},
  journal = {Hematology, Transfusion and Cell Therapy},
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  doi = {10.1016/j.htct.2026.107501},
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  note = {CC BY},
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TY  - JOUR
TI  - ESPECTRO DE MUTAÇÕES
AU  - Maria Luiza Sousa SILVA
AU  - Juliana Bulchi da COSTA
AU  - Adelmo Henrique DAUMAS
AU  - Mariana Guaraná Macedo MOURA
AU  - Elias Hallack ATTA
AU  - Rony SCHAFFEL
AU  - Telma De Franca PADILHA
AU  - Ilana ZALCBERG
AU  - Cristiana SOLZA
AU  - Bárbara Da Costa Reis MONTE-MÓR
PY  - 2026
DA  - 2026/10/23
JO  - Hematology, Transfusion and Cell Therapy
DO  - 10.1016/j.htct.2026.107501
UR  - https://doi.org/10.1016/j.htct.2026.107501
AB  - As Neoplasias Mieloproliferativas (NMPs) BCR::ABL negativas clássicas - Policitemia Vera (PV), Trombocitemia Essencial (TE) e Mielofibrose Primária (MFP) - são doenças clonais da célula-tronco hematopoética caracterizadas pela proliferação de uma ou mais linhagens mieloides. Essas doenças são causadas por mutações driver nos genes JAK2, CALR e MPL, que são, em geral, mutuamente exclusivas. As mutações em CALR representam a segunda alteração molecular mais frequente nas NMPs, ocorrendo em 20–30% dos pacientes com TE e 25–35% dos casos de MFP. Estas mutações consistem em inserções e deleções levando tipicamente a uma mudança no quadro de leitura (frameshift) de +1bp. As alterações mais frequentes são a deleção de 52 pares de bases (del52pb, tipo I) e a inserção de 5 pares de bases (ins5pb; tipo II). No entanto, cerca de 12% dos pacientes apresentam outros tipos de mutações, classificadas em type 1-like ou type 2-like com base em suas características estruturais e semelhança com os tipos principais. As características clínicas e biológicas da doença podem variar de acordo com o tipo de mutação no gene CALR.O objetivo deste trabalho foi caracterizar as mutações em CALR em amostras de pacientes referenciadas ao Laboratório de Biologia Molecular do Instituto Nacional de Câncer (INCA) para diagnóstico molecular. O estudo foi aprovado no Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto Nacional de Câncer (INCA). Foram incluídas amostras de pacientes com suspeita de NMP referenciadas ao Laboratório de Biologia Molecular para investigação molecular, entre fevereiro de 2003 e março de 2026. A investigação molecular é realizada usando PCR seguida de análise de fragmentos e, neste estudo, mutações diferentes de tipo I/II foram caracterizadas por sequenciamento de Sanger do éxon 9 de CALR. Foram avaliadas amostras de 546 pacientes com hipótese diagnóstica de NMPs para pesquisa de mutações em CALR. Usando PCR seguida de análise de fragmentos, verificou-se que 25,5% (139) foram positivas para mutação. Destas, 46% (64) foram classificadas como do tipo I, 37% (51) do tipo II e 17% (24) como outros tipos de mutações. Para caracterizar os outros tipos de mutação encontrados, as 22 amostras foram submetidas a sequenciamento de Sanger. Foram identificadas 9 mutações frameshift (11 pacientes), todas correspondentes ao quadro +1, e 3 in-frame (6 pacientes). Quatro das mutações frameshift foram previamente reportadas na literatura: 3 classificadas como type 1-like e 1 como type 2-like. Para as mutações in-frame, 2 já foram descritas na literatura. Sete novas mutações foram identificadas, sendo 6 frameshift e 1 in-frame. Observou-se que em dois pacientes a mutação CALR in-frame co ocorreu com JAK2F617F. As mutações CALR tipo I e tipo II foram as mais frequentes, perfazendo 83% dos casos positivos. Novas alterações frameshift e in-frame foram encontradas. A fisiopatologia das mutações frameshift é bem descrita: o quadro de leitura +1 leva a codificação de uma nova cauda c-terminal positivamente carregada que se associa ao receptor MPL, ativando constitutivamente a cascata JAK/STAT. Por outro lado, o mecanismo das mutações in-frame é pouco elucidado: estudos recentes sugerem que possuam origem germinativa e estejam associadas à predisposição a NMPs. Este trabalho amplia o espectro de mutações em CALR e destaca a necessidade de mais estudos para entender a relevância dessas mutações, assim como seu mecanismo fisiopatológico.
SN  - 2531-1379
SN  - 2531-1387
ER  -