RELATO DE CASO DA VARIANTE DE NOVO HB-M SASKATOON (HBB:C.190 C > T; P.HIS64TYR,): ESTUDOS FUNCIONAIS E ACHADOS BIOQUÍMICOS
- 1Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP, Brasil
- 2Fundação de Hematologia e Hemoterapia do Estado da Bahia (HEMOBA), Salvador, BA, Brasil
Abstract
Introdução: A Hemoglobina-M Saskatoon (Hb-M Saskatoon) é uma hemoglobina variante rara, com menos de 10 casos descritos mundialmente, que tem a histidina distal do bolsão do heme trocada por um resíduo de tirosina, favorecendo a oxidação do ferro e impedindo sua ligação com o oxigênio. A sintomatologia clínica contempla metahemoglobinemia, cianose crônica e baixa saturação de oxigênio. Embora a literatura descreva a afinidade da Hb-M Saskatoon pelo oxigênio predominantemente normal, resultados divergentes têm sido observados sob diferentes condições experimentais, evidenciando a necessidade de estudos adicionais para esclarecer o comportamento funcional desta variante com o oxigênio e auxiliar no diagnóstico e tratamento dos portadores. Descrição do Caso: Paciente masculino, 3 anos, com cianose desde o nascimento, saturação de oxigênio baixa (entre 34 e 36%) e metahemoglobina de 12,6%. O quadro evoluiu para crises convulsivas, com resposta positiva ao tratamento com azul de metileno. A cianose intensifica-se durante infecções recorrentes, sobretudo virais. Hemograma revela anemia discreta (Hb=10,8 g/dL) e macrocitose (VCM=101,8 fL). Exames bioquímicos apontaram LDH baixa (277 U/L), TIBC elevado (645 ug/dL) e 2,3-BPG reduzido, em comparação com a genitora (0,036 g/L versus 0,088 g/L), com ferro sérico, transferrina, bilirrubina e haptoglobina dentro da normalidade. A eletroforese capilar (Minicap flex-piercing- Sebia, França) apontou hemoglobina fetal e uma hemoglobina não identificada na zona da hemoglobina E. A hemoglobina variante foi identificada em percentual de 9,2%, no ponto de eluição de Hb C, em HPLC de troca catiônica (Variant II- Bio-Rad; EUA), enquanto que globina β anômala foi identificada em RP-HPLC na concentração de 17,6% (Alliance-Waters; EUA). Sequenciamento direto de Sanger (ABI Prism 3500- Applied Biosystems, EUA) do gene HBB, identificou a variante patogênica HBB:c.190 C > T em heterozigose, que resulta na substituição p.His64Tyr, relativa à Hb-M Saskatoon. A variante patogênica não foi encontrada nos pais, o que demonstra que se trata de variante de novo, assim como os casos anteriormente relatados. Testes de instabilidade resultaram em importante instabilidade em todos os ensaios (N-Butanol, Isopropanol e térmico). Diferentemente de dados anteriores da literatura, estudo funcional da Hb-M Saskatoon stripped do caso atual ([Hb]=70μM/Hb) não resultou em aumento de afinidade hipoteticamente resultante de dimerização do tetrâmero funcional. Observou-se, istossim, p50 normal tanto na ausência e na presença do efetor alostérico inositol hexafosfato (IHP, 1mM), mimético ao 2,3-BPG. No entanto, foi observada ausência de cooperatividade heme-heme no pH 6,5 em ambas condições analisadas (n=1,11 e n=0,88, sem e com adição de IHP), e nos pHs 7,5 (n=1,15) e 8,5 (n=1,17) na presença de IHP. Conclusão: Os achados aqui apresentados apontam sobretudo para alterações de cooperatividade heme-heme, a despeito da afinidade normal pelo O 2 in vitro. Interessante salientar que, além da referida alteração funcional, também foi observada redução de 2,3-BPG, importante modulador da função, que poderia eventualmente atenuar alterações de cooperatividade heme-heme in vivo. Estudos funcionais de hemoglobinas variantes, aliados a análises hematológicas e bioquímicas, são fundamentais para melhor compreender mecanismos fisiopatológicos observados em pacientes com hemoglobinopatias raras.
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AU - Thaís Traina JORGE
AU - Jamile Souza NICANOR
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AU - Susan Elisabeth Domingues Costa JORGE
PY - 2026
DA - 2026/10/23
JO - Hematology, Transfusion and Cell Therapy
DO - 10.1016/j.htct.2026.106761
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AB - Introdução: A Hemoglobina-M Saskatoon (Hb-M Saskatoon) é uma hemoglobina variante rara, com menos de 10 casos descritos mundialmente, que tem a histidina distal do bolsão do heme trocada por um resíduo de tirosina, favorecendo a oxidação do ferro e impedindo sua ligação com o oxigênio. A sintomatologia clínica contempla metahemoglobinemia, cianose crônica e baixa saturação de oxigênio. Embora a literatura descreva a afinidade da Hb-M Saskatoon pelo oxigênio predominantemente normal, resultados divergentes têm sido observados sob diferentes condições experimentais, evidenciando a necessidade de estudos adicionais para esclarecer o comportamento funcional desta variante com o oxigênio e auxiliar no diagnóstico e tratamento dos portadores. Descrição do Caso: Paciente masculino, 3 anos, com cianose desde o nascimento, saturação de oxigênio baixa (entre 34 e 36%) e metahemoglobina de 12,6%. O quadro evoluiu para crises convulsivas, com resposta positiva ao tratamento com azul de metileno. A cianose intensifica-se durante infecções recorrentes, sobretudo virais. Hemograma revela anemia discreta (Hb=10,8 g/dL) e macrocitose (VCM=101,8 fL). Exames bioquímicos apontaram LDH baixa (277 U/L), TIBC elevado (645 ug/dL) e 2,3-BPG reduzido, em comparação com a genitora (0,036 g/L versus 0,088 g/L), com ferro sérico, transferrina, bilirrubina e haptoglobina dentro da normalidade. A eletroforese capilar (Minicap flex-piercing- Sebia, França) apontou hemoglobina fetal e uma hemoglobina não identificada na zona da hemoglobina E. A hemoglobina variante foi identificada em percentual de 9,2%, no ponto de eluição de Hb C, em HPLC de troca catiônica (Variant II- Bio-Rad; EUA), enquanto que globina β anômala foi identificada em RP-HPLC na concentração de 17,6% (Alliance-Waters; EUA). Sequenciamento direto de Sanger (ABI Prism 3500- Applied Biosystems, EUA) do gene HBB, identificou a variante patogênica HBB:c.190 C > T em heterozigose, que resulta na substituição p.His64Tyr, relativa à Hb-M Saskatoon. A variante patogênica não foi encontrada nos pais, o que demonstra que se trata de variante de novo, assim como os casos anteriormente relatados. Testes de instabilidade resultaram em importante instabilidade em todos os ensaios (N-Butanol, Isopropanol e térmico). Diferentemente de dados anteriores da literatura, estudo funcional da Hb-M Saskatoon stripped do caso atual ([Hb]=70μM/Hb) não resultou em aumento de afinidade hipoteticamente resultante de dimerização do tetrâmero funcional. Observou-se, istossim, p50 normal tanto na ausência e na presença do efetor alostérico inositol hexafosfato (IHP, 1mM), mimético ao 2,3-BPG. No entanto, foi observada ausência de cooperatividade heme-heme no pH 6,5 em ambas condições analisadas (n=1,11 e n=0,88, sem e com adição de IHP), e nos pHs 7,5 (n=1,15) e 8,5 (n=1,17) na presença de IHP. Conclusão: Os achados aqui apresentados apontam sobretudo para alterações de cooperatividade heme-heme, a despeito da afinidade normal pelo O 2 in vitro. Interessante salientar que, além da referida alteração funcional, também foi observada redução de 2,3-BPG, importante modulador da função, que poderia eventualmente atenuar alterações de cooperatividade heme-heme in vivo. Estudos funcionais de hemoglobinas variantes, aliados a análises hematológicas e bioquímicas, são fundamentais para melhor compreender mecanismos fisiopatológicos observados em pacientes com hemoglobinopatias raras.
SN - 2531-1379
SN - 2531-1387
ER -