DESENVOLVIMENTO DE PIPELINE PARA GERAÇÃO DE COORTES SINTÉTICAS APLICÁVEIS A ESTUDOS DE HISTOCOMPATIBILIDADE : A BASE PARA UM GÊMEO DIGITAL IMUNOLÓGICO REAL
- 1Fundação Hemominas, Belo Horizonte, MG, Brasil
- 2Instituto de Ciências Matemáticas e de Computação (ICMC), Universidade de São Paulo (USP São Carlos), São Carlos, SP, Brasil
Abstract
Introdução: A diversidade do sistema de antígenos leucocitários humanos na população brasileira e a restrição de acesso a microdados dificultam o desenvolvimento reprodutível de métodos de histocompatibilidade. Coortes sintéticas geradas a partir de evidências agregadas podem apoiar testes computacionais sem divulgar registros individuais. Objetivos: Desenvolver e avaliar um gerador rastreável de pares sintéticos doador–receptor, verificando a fidelidade das frequências alélicas e a concordância agregada da sobrevida do enxerto com referências brasileiras. Material e métodos: Foram integradas frequências nacionais do suplemento CIWD-BR e frequências regionais agregadas de 12.863 tipagens por sequenciamento de nova geração processadas pela Fundação Hemominas entre 2023 e 2026. A distribuição-alvo combinou 70% da referência nacional e 30% da regional. Foram gerados 10.000 pares, com semente 42, nos loci HLA-A, HLA-B, HLA-DRB1 e HLA-DQB1. Dois alelos foram amostrados por locus e indivíduo, e as incompatibilidades foram calculadas respeitando a multiplicidade alélica. O risco basal Weibull foi ajustado às probabilidades de sobrevida do enxerto de doadores vivos da coorte nacional do Sistema Único de Saúde em 1, 5, 10 e 15 anos. Pontos do Registro Brasileiro de Transplantes foram empregados como comparação descritiva. A avaliação incluiu distância de Jensen–Shannon, erro absoluto ponderado, correlação de frequências, cobertura da massa de probabilidade, alelos fora do universo-alvo e erro absoluto de sobrevida. Resultados: A tabela normalizada reuniu 1.208 combinações fonte–locus–alelo. O ajuste Weibull resultou em forma de 1,3605 e escala de 232,65 meses. A distância de Jensen–Shannon média foi 0,00083, e as correlações entre frequências-alvo e sintéticas foram superiores a 0,9997 em todos os loci. A massa de probabilidade coberta superou 99,9%, e nenhum alelo externo ao universo-alvo foi gerado. As sobrevidas sintéticas em 1, 5, 10 e 15 anos foram, respectivamente, 98,24%, 85,54%, 66,93% e 50,54%, ante alvos de 98,3%, 84,2%, 66,8% e 50,9%. O maior erro absoluto foi 1,34 ponto percentual. Os oito testes automatizados do pipeline foram aprovados. Discussão: A elevada concordância confirma a consistência computacional e a reprodução das distribuições marginais especificadas. A rastreabilidade de fontes, parâmetros, semente e arquivos de saída diferencia fidelidade verificável de inferência clínica. A amostragem independente por locus preserva frequências marginais, mas não reconstrói haplótipos ou desequilíbrio de ligação. Conclusão: O pipeline produziu uma coorte brasileira inteiramente sintética, reprodutível e coerente com as referências agregadas selecionadas. O artefato pode apoiar desenvolvimento e avaliação de métodos de histocompatibilidade, ensino e experimentos in silico sem exposição de registros individuais, não se destinando à predição clínica individual. Como passo inicial para o desenvolvimento de um gêmeo digital imunológico, a coorte estabelece uma base populacional auditável para incorporar futuramente dados moleculares, clínicos e longitudinais individualizados.
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AU - Felipe Carlos Brito DE SOUZA
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PY - 2026
DA - 2026/10/23
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AB - Introdução: A diversidade do sistema de antígenos leucocitários humanos na população brasileira e a restrição de acesso a microdados dificultam o desenvolvimento reprodutível de métodos de histocompatibilidade. Coortes sintéticas geradas a partir de evidências agregadas podem apoiar testes computacionais sem divulgar registros individuais. Objetivos: Desenvolver e avaliar um gerador rastreável de pares sintéticos doador–receptor, verificando a fidelidade das frequências alélicas e a concordância agregada da sobrevida do enxerto com referências brasileiras. Material e métodos: Foram integradas frequências nacionais do suplemento CIWD-BR e frequências regionais agregadas de 12.863 tipagens por sequenciamento de nova geração processadas pela Fundação Hemominas entre 2023 e 2026. A distribuição-alvo combinou 70% da referência nacional e 30% da regional. Foram gerados 10.000 pares, com semente 42, nos loci HLA-A, HLA-B, HLA-DRB1 e HLA-DQB1. Dois alelos foram amostrados por locus e indivíduo, e as incompatibilidades foram calculadas respeitando a multiplicidade alélica. O risco basal Weibull foi ajustado às probabilidades de sobrevida do enxerto de doadores vivos da coorte nacional do Sistema Único de Saúde em 1, 5, 10 e 15 anos. Pontos do Registro Brasileiro de Transplantes foram empregados como comparação descritiva. A avaliação incluiu distância de Jensen–Shannon, erro absoluto ponderado, correlação de frequências, cobertura da massa de probabilidade, alelos fora do universo-alvo e erro absoluto de sobrevida. Resultados: A tabela normalizada reuniu 1.208 combinações fonte–locus–alelo. O ajuste Weibull resultou em forma de 1,3605 e escala de 232,65 meses. A distância de Jensen–Shannon média foi 0,00083, e as correlações entre frequências-alvo e sintéticas foram superiores a 0,9997 em todos os loci. A massa de probabilidade coberta superou 99,9%, e nenhum alelo externo ao universo-alvo foi gerado. As sobrevidas sintéticas em 1, 5, 10 e 15 anos foram, respectivamente, 98,24%, 85,54%, 66,93% e 50,54%, ante alvos de 98,3%, 84,2%, 66,8% e 50,9%. O maior erro absoluto foi 1,34 ponto percentual. Os oito testes automatizados do pipeline foram aprovados. Discussão: A elevada concordância confirma a consistência computacional e a reprodução das distribuições marginais especificadas. A rastreabilidade de fontes, parâmetros, semente e arquivos de saída diferencia fidelidade verificável de inferência clínica. A amostragem independente por locus preserva frequências marginais, mas não reconstrói haplótipos ou desequilíbrio de ligação. Conclusão: O pipeline produziu uma coorte brasileira inteiramente sintética, reprodutível e coerente com as referências agregadas selecionadas. O artefato pode apoiar desenvolvimento e avaliação de métodos de histocompatibilidade, ensino e experimentos in silico sem exposição de registros individuais, não se destinando à predição clínica individual. Como passo inicial para o desenvolvimento de um gêmeo digital imunológico, a coorte estabelece uma base populacional auditável para incorporar futuramente dados moleculares, clínicos e longitudinais individualizados.
SN - 2531-1379
SN - 2531-1387
ER -