PERFIL DE POPULAÇÕES CELULARES ESTROMAIS E DE EXPRESSÃO DE MEDIADORES DA VIA DE WNT EM PACIENTES COM MIELOMA MÚLTIPLO E DISCRASIAS ASSOCIADAS
4 affiliations
- 1Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Angra dos Reis, RJ, Brasil
- 2Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ, Brasil
- 3Universidade Federal Fluminense (UFF), São Gonçalo, RJ, Brasil
- 4Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF), Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Abstract
O Mieloma Múltiplo (MM) é uma neoplasia hematológica incurável resultante do acúmulo de plasmócitos malignos na medula óssea (MO), podendo ser predisposto por uma condição pré-maligna denominada Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado (GMSI). Esta neoplasia é associada à infiltração medular plasmocitária ≥ a 60%, à presença de proteína monoclonal sérica ≥ 3 g/dL e a danos em órgãos-alvo, critérios fundamentais para o estabelecimento do diagnóstico. Embora os mecanismos que determinam o surgimento de plasmócitos cancerígenos ainda não estejam completamente elucidados, sabe-se que a via Wnt/β-catenina, que possui papel central no controle da proliferação celular, está envolvida. Dentre os componentes participantes dessa via, destacam-se as Respondinas (RSPOs 1-4) (BM de Lau, W. et.al., 2012), proteínas que se ligam aos receptores LGR 4/5/6, impedindo a internalização dos receptores Frizzled (Fzd). Com a exposição de Fzd na membrana plasmática, favorece-se a ativação da via, através da ligação de Wnts ao complexo receptor. Considerando que plasmócitos malignos expressam altos níveis de LGR (van Andel, H. et.al., 2017), levantamos a hipótese de que o eixo RSPOs/LGR/Wnt esteja desregulado em pacientes com MM e que alterações no compartimento de células estromais possam estar relacionadas com a patogênese da doença. Portanto, os objetivos deste estudo foram: (i) realizar uma análise preliminar in silico da expressão de RSPOs em dados transcriptômicos de células estromais murinas, obtidos por meio de RNASeq de célula única disponíveis na plataforma GEO do NCBI sob o número GSE 122467; (ii) verificar a frequência de subpopulações estromais da medula óssea de amostras recém coletadas de pacientes onco-hematológicos e ortopédicos, por meio de citometria de fluxo convencional; (iii) avaliar a expressão gênica de RSPOs nas células estromais dessas amostras, por qRT-PCR. A coleta das amostras de aspirado e raspado de MO, utilizadas nesta pesquisa, foi aprovada pelo CEP do HUCFF (CAAE 59636622.3.0000.5257). A partir dos dados transcriptômicos, apuramos que há expressão de RSPO2 e RSPO3 na população de células estromais de modelo murino, previamente caracterizadas. Nossas análises por citometria de fluxo convencional em amostras de aspirado de medula óssea humana indicam discrepâncias na proporção entre subpopulações de células estromais de pacientes diagnosticados com MM e indivíduos com condições associadas. Análises por qRT-PCR em amostras isoladas de células esquelético/estromal seguem em andamento. Dado que a progressão do MM depende substancialmente do suporte fornecido pelo microambiente, identificar a fonte específica de RSPOs no MM e condições clínicas que predispõem para a doença e como as células que as produzem são alteradas pela doença pode ter implicações significativas na identificação de novos marcadores diagnósticos e/ou prognósticos, bem como de novos alvos terapêuticos na esfera da medicina de precisão.
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DA - 2026/10/23
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AB - O Mieloma Múltiplo (MM) é uma neoplasia hematológica incurável resultante do acúmulo de plasmócitos malignos na medula óssea (MO), podendo ser predisposto por uma condição pré-maligna denominada Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado (GMSI). Esta neoplasia é associada à infiltração medular plasmocitária ≥ a 60%, à presença de proteína monoclonal sérica ≥ 3 g/dL e a danos em órgãos-alvo, critérios fundamentais para o estabelecimento do diagnóstico. Embora os mecanismos que determinam o surgimento de plasmócitos cancerígenos ainda não estejam completamente elucidados, sabe-se que a via Wnt/β-catenina, que possui papel central no controle da proliferação celular, está envolvida. Dentre os componentes participantes dessa via, destacam-se as Respondinas (RSPOs 1-4) (BM de Lau, W. et.al., 2012), proteínas que se ligam aos receptores LGR 4/5/6, impedindo a internalização dos receptores Frizzled (Fzd). Com a exposição de Fzd na membrana plasmática, favorece-se a ativação da via, através da ligação de Wnts ao complexo receptor. Considerando que plasmócitos malignos expressam altos níveis de LGR (van Andel, H. et.al., 2017), levantamos a hipótese de que o eixo RSPOs/LGR/Wnt esteja desregulado em pacientes com MM e que alterações no compartimento de células estromais possam estar relacionadas com a patogênese da doença. Portanto, os objetivos deste estudo foram: (i) realizar uma análise preliminar in silico da expressão de RSPOs em dados transcriptômicos de células estromais murinas, obtidos por meio de RNASeq de célula única disponíveis na plataforma GEO do NCBI sob o número GSE 122467; (ii) verificar a frequência de subpopulações estromais da medula óssea de amostras recém coletadas de pacientes onco-hematológicos e ortopédicos, por meio de citometria de fluxo convencional; (iii) avaliar a expressão gênica de RSPOs nas células estromais dessas amostras, por qRT-PCR. A coleta das amostras de aspirado e raspado de MO, utilizadas nesta pesquisa, foi aprovada pelo CEP do HUCFF (CAAE 59636622.3.0000.5257). A partir dos dados transcriptômicos, apuramos que há expressão de RSPO2 e RSPO3 na população de células estromais de modelo murino, previamente caracterizadas. Nossas análises por citometria de fluxo convencional em amostras de aspirado de medula óssea humana indicam discrepâncias na proporção entre subpopulações de células estromais de pacientes diagnosticados com MM e indivíduos com condições associadas. Análises por qRT-PCR em amostras isoladas de células esquelético/estromal seguem em andamento. Dado que a progressão do MM depende substancialmente do suporte fornecido pelo microambiente, identificar a fonte específica de RSPOs no MM e condições clínicas que predispõem para a doença e como as células que as produzem são alteradas pela doença pode ter implicações significativas na identificação de novos marcadores diagnósticos e/ou prognósticos, bem como de novos alvos terapêuticos na esfera da medicina de precisão.
SN - 2531-1379
SN - 2531-1387
ER -