A FILAMINA A REGULA A ADAPTAÇÃO IMUNOMETABÓLICA E IMPACTA O PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
- 1Laboratório de Investigação Médica 31, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
- 2Laboratório de Biologia do Câncer e Antineoplásicos, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
- 3Departamento de Imunologia, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
Abstract
Introdução: A Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é uma neoplasia hematológica heterogênea caracterizada pelo acúmulo de blastos mieloides. A Filamina A (FLNA) é uma proteína de ligação à actina envolvida na remodelação citoesquelética e sinalização celular. Embora seu papel seja descrito em tumores sólidos, a função biológica e o valor prognóstico da FLNA na LMA permanecem pouco elucidados. Objetivo: Caracterizar o significado clínico, transcriptômico e funcional da FLNA na LMA, avaliando sua associação com prognóstico, programas biológicos e perfil imunológico, além de investigar seu impacto na bioenergética, capacidade migratória e resposta terapêutica de células leucêmicas. Material e métodos: Analisou-se a expressão de FLNA nas coortes TCGA-LAML (n=121), BeatAML (n=520), HOVON (n=542) e GSE24759. A determinação do ponto de corte e o impacto na sobrevida global (SG) e livre de doença (SLD) foram avaliados por regressão de Cox uni e multivariada. Realizou-se enriquecimento funcional por GSEA e deconvolução do microambiente tumoral (TME) via TIMER 2.0. In vitro, linhagens com rearranjo KMT2A (MV4-11 e MOLM-13) foram submetidas ao silenciamento estável de FLNA por lentivírus (shFLNA #2). Avaliou-se a respiração mitocondrial e glicólise (Seahorse XF96), migração em Transwell e sensibilidade ao Venetoclax (MTT). Resultados: A alta expressão de FLNA associou-se a cariótipo complexo, del(7q), trissomia do 8, maior contagem de leucócitos e blastos periféricos, e ao subtipo monocítico (FAB M5). Na análise multivariada (TCGA), FLNA elevado foi um preditor independente de menor SG (HR=3,78; p=0,003) e SLD (HR=3,36; p=0,008). O GSEA integrado revelou enriquecimento em vias inflamatórias (IL-6/STAT3, NF-kB), tráfego de vesículas/lisossomos, glicólise e assinaturas de LMA com rearranjo KMT2A, com repressão de alvos de MYC e E2F (fenótipo quiescente). A deconvolução do TME indicou perfil imunossupressor enriquecido em macrófagos M2 e monócitos. Funcionalmente, o silenciamento da FLNA reduziu a respiração mitocondrial basal e máxima (medida pela taxa de consumo de oxigênio - OCR) nas linhagens MV4-11 e MOLM-13, além de comprometer a atividade glicolítica (taxa de acidificação extracelular - ECAR), com efeito mais pronunciado na MV4-11 (p<0,05). Também houve redução significativa da migração celular em MOLM-13, enquanto a dependência basal da FLNA para viabilidade celular não foi demonstrada pelos dados de CRISPR. Por outro lado, maior expressão de FLNA correlacionou-se com resistência ex vivo ao Venetoclax, Azacitidina e Citarabina, enquanto seu silenciamento produziu efeitos dependentes do contexto sobre a sensibilidade ao Venetoclax. Discussão e conclusão: A expressão de FLNA identifica um subtipo biologicamente mais agressivo de LMA, caracterizado por pior prognóstico, adaptação metabólica e programas transcricionais inflamatórios. A validação funcional mostrou que a FLNA atua na manutenção da ''fitness'' das células leucêmicas por meio da regulação do metabolismo energético e da capacidade migratória, mais do que como uma dependência constitutiva de sobrevivência celular. A correlação com o microambiente monocítico e a alteração da resposta ao Venetoclax reforçam seu papel na mediação de respostas terapêuticas dependentes do contexto celular. Esses resultados posicionam a FLNA como um potencial biomarcador prognóstico e reforçam sua relevância como reguladora da biologia da LMA, justificando futuros estudos mecanísticos e translacionais.
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SN - 2531-1379
SN - 2531-1387
ER -