INFLAMAÇÃO ESTÉRIL NA DOENÇA FALCIFORME: MELATONINA E ERGOTIONEÍNA COMO ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS EM CAMUNDONGOS TRANSGÊNICOS
5 affiliations
- 1Universidade Estadual Paulista (UNESP), São José do Rio Preto, SP, Brasil
- 2BymyCell, Riberão Preto, SP, Brasil
- 3University Medical Center Göttingen, Department of Experimental Neurodegeneration, Center for Biostructural Imaging of Neurodegeneration, Germany
- 4Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP, Brasil
- 5Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campus de Três Lagoas (UFMS/CPTL), Três Lagoas, MS, Brasil
Abstract
A anemia falciforme (AF) é uma condição hereditária autossômica codominante caracterizada por uma fisiopatologia complexa que engloba: a polimerização da hemoglobina (Hb) S, eventos vaso-oclusivos, disfunção endotelial e inflamação estéril. Embora esta última seja considerada um importante mecanismo fisiopatológico da doença, seu perfil imunológico permanece controverso, o que dificulta o desenvolvimento de tratamentos direcionados. Nesse contexto, a melatonina (MEL) e a ergotioneína (ERT) despontam como biomoléculas com propriedades terapêuticas, embora seus efeitos na AF permaneçam pouco esclarecidos. Assim, o presente estudo avaliou os efeitos anti-inflamatórios da ERT e da MEL sobre o perfil plasmático de citocinas em camundongos transgênicos para AF (HbSS), em comparação com controles com traço falciforme (HbAS). Os animais humanizados foram obtidos por meio do transplante de células da medula de camundongos HbSS e HbAS, provenientes de colônias do modelo Berkeley. Foram gerados quatro grupos: grupo controle (AS, n=5); grupo doente (SS, n=8), grupo doente tratado com ERT (SS+ERT, n=5) e grupo doente tratado com MEL (SS+MEL, n=9). Durante um período experimental de 60 dias, foram diluídas 35 mg/kg/dia de ERT e 10 mg/kg/dia de MEL na água potável dos respectivos grupos de tratamento. Ao término do protocolo experimental, o sangue dos camundongos foi coletado e processado para obtenção do plasma, no qual as concentrações plasmáticas de IL-12p70, TNF-α, IFN-γ, MCP-1, IL-10 e IL-6 foram determinadas por meio de Cytometric Bead Array (CBA). Após verificação dos pressupostos, os grupos foram comparados por GLM/ANOVA de uma via, com post hoc de Bonferroni; p<0,05. O perfil combinado de citocinas foi explorado por meio de PLS-DA, e a capacidade preditiva foi avaliada pelo Q2. Inesperadamente, as concentrações de IL-12p70 (p=0,28), TNF-α (p=0,30), IFN-γ (p=0,36), IL-10 (p=0,12) e IL-6 (p=0,21) não diferiram entre os grupos. Para MCP-1, houve diferença entre os grupos (p=0,01), com menor concentração em SS+MEL em relação ao SS. A PLS-DA mostrou ampla sobreposição entre os grupos, com discreto deslocamento de SS+MEL, sem discriminação robusta do perfil combinado de citocinas (PC1=46,9%; PC2=16,3%; Q2=-0,06). A baixa diferenciação entre AS e SS pode decorrer da limitada reprodução de episódios vaso-oclusivos espontâneos recorrentes nesse modelo, reduzindo a ativação inflamatória basal e a sensibilidade para detectar efeitos dos tratamentos. Ainda assim, a MEL reduziu seletivamente a MCP-1, enquanto a ERT não modificou o painel avaliado. A modulação da MCP-1 pela MEL é particularmente relevante, considerando o papel dessa quimiocina no recrutamento de monócitos e na amplificação da resposta inflamatória, justificando novas investigações sobre o eixo MCP-1/CCL2 como potencial alvo terapêutico. Portanto, conclui-se que o modelo Berkeley, sem um estímulo prévio, apresenta uma translação limitada da resposta inflamatória sistêmica na AF, contudo, os resultados sustentam a MCP-1 como alvo promissor de intervenção e a MEL como possível agente modulador seletivo desse marcador.
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BibTeX
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AU - Bárbara Braga Vieira MARQUES
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PY - 2026
DA - 2026/10/23
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AB - A anemia falciforme (AF) é uma condição hereditária autossômica codominante caracterizada por uma fisiopatologia complexa que engloba: a polimerização da hemoglobina (Hb) S, eventos vaso-oclusivos, disfunção endotelial e inflamação estéril. Embora esta última seja considerada um importante mecanismo fisiopatológico da doença, seu perfil imunológico permanece controverso, o que dificulta o desenvolvimento de tratamentos direcionados. Nesse contexto, a melatonina (MEL) e a ergotioneína (ERT) despontam como biomoléculas com propriedades terapêuticas, embora seus efeitos na AF permaneçam pouco esclarecidos. Assim, o presente estudo avaliou os efeitos anti-inflamatórios da ERT e da MEL sobre o perfil plasmático de citocinas em camundongos transgênicos para AF (HbSS), em comparação com controles com traço falciforme (HbAS). Os animais humanizados foram obtidos por meio do transplante de células da medula de camundongos HbSS e HbAS, provenientes de colônias do modelo Berkeley. Foram gerados quatro grupos: grupo controle (AS, n=5); grupo doente (SS, n=8), grupo doente tratado com ERT (SS+ERT, n=5) e grupo doente tratado com MEL (SS+MEL, n=9). Durante um período experimental de 60 dias, foram diluídas 35 mg/kg/dia de ERT e 10 mg/kg/dia de MEL na água potável dos respectivos grupos de tratamento. Ao término do protocolo experimental, o sangue dos camundongos foi coletado e processado para obtenção do plasma, no qual as concentrações plasmáticas de IL-12p70, TNF-α, IFN-γ, MCP-1, IL-10 e IL-6 foram determinadas por meio de Cytometric Bead Array (CBA). Após verificação dos pressupostos, os grupos foram comparados por GLM/ANOVA de uma via, com post hoc de Bonferroni; p<0,05. O perfil combinado de citocinas foi explorado por meio de PLS-DA, e a capacidade preditiva foi avaliada pelo Q2. Inesperadamente, as concentrações de IL-12p70 (p=0,28), TNF-α (p=0,30), IFN-γ (p=0,36), IL-10 (p=0,12) e IL-6 (p=0,21) não diferiram entre os grupos. Para MCP-1, houve diferença entre os grupos (p=0,01), com menor concentração em SS+MEL em relação ao SS. A PLS-DA mostrou ampla sobreposição entre os grupos, com discreto deslocamento de SS+MEL, sem discriminação robusta do perfil combinado de citocinas (PC1=46,9%; PC2=16,3%; Q2=-0,06). A baixa diferenciação entre AS e SS pode decorrer da limitada reprodução de episódios vaso-oclusivos espontâneos recorrentes nesse modelo, reduzindo a ativação inflamatória basal e a sensibilidade para detectar efeitos dos tratamentos. Ainda assim, a MEL reduziu seletivamente a MCP-1, enquanto a ERT não modificou o painel avaliado. A modulação da MCP-1 pela MEL é particularmente relevante, considerando o papel dessa quimiocina no recrutamento de monócitos e na amplificação da resposta inflamatória, justificando novas investigações sobre o eixo MCP-1/CCL2 como potencial alvo terapêutico. Portanto, conclui-se que o modelo Berkeley, sem um estímulo prévio, apresenta uma translação limitada da resposta inflamatória sistêmica na AF, contudo, os resultados sustentam a MCP-1 como alvo promissor de intervenção e a MEL como possível agente modulador seletivo desse marcador.
SN - 2531-1379
SN - 2531-1387
ER -