TERAPIA GÊNICA NA ANEMIA FALCIFORME: AVANÇOS, DESAFIOS E PERSPECTIVAS DA EDIÇÃO GÊNICA MEDIADA POR CRISPR-CAS9
- 1Centro Universitário IESB, Águas lindas, GO, Brasil
- 2Centro Universitário IESB, Ceilândia, DF, Brasil
Abstract
Introdução: A anemia falciforme constitui uma das doenças monogênicas mais prevalentes no mundo, sendo causada por uma variante patogênica no gene HBB e caracterizada por hemólise crônica, inflamação sistêmica e crises vaso-oclusivas recorrentes, responsáveis por elevada morbimortalidade e comprometimento da qualidade de vida. Diante das limitações das terapias convencionais, como hidroxiureia, transfusões e transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas, a edição gênica mediada por CRISPR-Cas9 emergiu como uma alternativa potencialmente curativa. Objetivo: Analisar as evidências científicas sobre eficácia, segurança, limitações e perspectivas futuras da terapia gênica mediada por CRISPR-Cas9 no tratamento da anemia falciforme. Metodologia: Trata-se de uma revisão integrativa da literatura, conduzida conforme as recomendações do PRISMA. As buscas foram realizadas nas bases PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science e Embase, complementadas por documentos oficiais, abrangendo publicações dos últimos cinco anos. Utilizaram-se os descritores Sickle Cell Disease, CRISPR-Cas Systems, Gene Editing e Gene Therapy, combinados pelos operadores booleanos AND e OR. Foram incluídos ensaios clínicos, revisões sistemáticas e estudos translacionais relacionados à terapia gênica na anemia falciforme, sendo realizada síntese qualitativa das evidências. Resultados: Os estudos demonstram que a edição do enhancer eritroide de BCL11A promove reativação sustentada da hemoglobina fetal, aumentando sua expressão e reduzindo significativamente as crises vaso-oclusivas, as hospitalizações e a hemólise, além de proporcionar melhora dos parâmetros hematológicos e da qualidade de vida. A exagamglogene autotemcel consolidou-se como a primeira terapia baseada em CRISPR aprovada para uso clínico, representando um marco no tratamento da doença. Entretanto, permanecem limitações importantes, incluindo a necessidade de condicionamento mieloablativo, toxicidade associada, fabricação individualizada, elevado custo, infraestrutura altamente especializada e acompanhamento prolongado para avaliação da segurança em longo prazo. Discussão: Os achados analisados demonstraram benefício clínico sustentado após a edição do enhancer eritroide de BCL11A. Esrick et al. reforçam que a estratégia baseada na modulação de BCL11A apresenta eficácia clínica sem necessidade de correção direta da variante no gene HBB. Por outro lado, autores como Porteus e Orkin ressaltam que questões relacionadas aos efeitos off-target, ao condicionamento mieloablativo e à variabilidade na resposta hematopoiética são desafios para a consolidação dessa abordagem. Avanços recentes envolvendo base editing e prime editing são novas estratégias que sugerem potencial para aumentar a precisão genômica e reduzir a toxicidade, ampliando as possibilidades terapêuticas para pacientes com anemia falciforme. Conclusão: A terapia gênica mediada por CRISPR-Cas9 representa uma mudança de paradigma no tratamento da anemia falciforme, aproximando a prática clínica da possibilidade de cura funcional da doença. Entretanto, sua consolidação dependerá da confirmação da segurança em longo prazo, da redução dos custos, da simplificação dos protocolos terapêuticos e da ampliação do acesso em sistemas públicos de saúde.
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AB - Introdução: A anemia falciforme constitui uma das doenças monogênicas mais prevalentes no mundo, sendo causada por uma variante patogênica no gene HBB e caracterizada por hemólise crônica, inflamação sistêmica e crises vaso-oclusivas recorrentes, responsáveis por elevada morbimortalidade e comprometimento da qualidade de vida. Diante das limitações das terapias convencionais, como hidroxiureia, transfusões e transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas, a edição gênica mediada por CRISPR-Cas9 emergiu como uma alternativa potencialmente curativa. Objetivo: Analisar as evidências científicas sobre eficácia, segurança, limitações e perspectivas futuras da terapia gênica mediada por CRISPR-Cas9 no tratamento da anemia falciforme. Metodologia: Trata-se de uma revisão integrativa da literatura, conduzida conforme as recomendações do PRISMA. As buscas foram realizadas nas bases PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science e Embase, complementadas por documentos oficiais, abrangendo publicações dos últimos cinco anos. Utilizaram-se os descritores Sickle Cell Disease, CRISPR-Cas Systems, Gene Editing e Gene Therapy, combinados pelos operadores booleanos AND e OR. Foram incluídos ensaios clínicos, revisões sistemáticas e estudos translacionais relacionados à terapia gênica na anemia falciforme, sendo realizada síntese qualitativa das evidências. Resultados: Os estudos demonstram que a edição do enhancer eritroide de BCL11A promove reativação sustentada da hemoglobina fetal, aumentando sua expressão e reduzindo significativamente as crises vaso-oclusivas, as hospitalizações e a hemólise, além de proporcionar melhora dos parâmetros hematológicos e da qualidade de vida. A exagamglogene autotemcel consolidou-se como a primeira terapia baseada em CRISPR aprovada para uso clínico, representando um marco no tratamento da doença. Entretanto, permanecem limitações importantes, incluindo a necessidade de condicionamento mieloablativo, toxicidade associada, fabricação individualizada, elevado custo, infraestrutura altamente especializada e acompanhamento prolongado para avaliação da segurança em longo prazo. Discussão: Os achados analisados demonstraram benefício clínico sustentado após a edição do enhancer eritroide de BCL11A. Esrick et al. reforçam que a estratégia baseada na modulação de BCL11A apresenta eficácia clínica sem necessidade de correção direta da variante no gene HBB. Por outro lado, autores como Porteus e Orkin ressaltam que questões relacionadas aos efeitos off-target, ao condicionamento mieloablativo e à variabilidade na resposta hematopoiética são desafios para a consolidação dessa abordagem. Avanços recentes envolvendo base editing e prime editing são novas estratégias que sugerem potencial para aumentar a precisão genômica e reduzir a toxicidade, ampliando as possibilidades terapêuticas para pacientes com anemia falciforme. Conclusão: A terapia gênica mediada por CRISPR-Cas9 representa uma mudança de paradigma no tratamento da anemia falciforme, aproximando a prática clínica da possibilidade de cura funcional da doença. Entretanto, sua consolidação dependerá da confirmação da segurança em longo prazo, da redução dos custos, da simplificação dos protocolos terapêuticos e da ampliação do acesso em sistemas públicos de saúde.
SN - 2531-1379
SN - 2531-1387
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