AD80 EXIBE ATIVIDADE ANTILEUCÊMICA SELETIVA EM AMOSTRAS PRIMÁRIAS DE LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

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  author = {Livia Bassani Lins DE MIRANDA and Diego Antonio PEREIRA-MARTINS and Manuela Albuquerque DE MELO and Juan Luiz COELHO-SILVA and Keli LIMA and Fabiola TRAINA and Gerwin HULS and Eduardo Magalhães REGO and Jan Jacob SCHURINGA and João Agostinho MACHADO-NETO},
  journal = {Hematology, Transfusion and Cell Therapy},
  year = {2026},
  month = oct,
  doi = {10.1016/j.htct.2026.107550},
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  note = {CC BY},
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TY  - JOUR
TI  - AD80 EXIBE ATIVIDADE ANTILEUCÊMICA SELETIVA EM AMOSTRAS PRIMÁRIAS DE LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
AU  - Livia Bassani Lins DE MIRANDA
AU  - Diego Antonio PEREIRA-MARTINS
AU  - Manuela Albuquerque DE MELO
AU  - Juan Luiz COELHO-SILVA
AU  - Keli LIMA
AU  - Fabiola TRAINA
AU  - Gerwin HULS
AU  - Eduardo Magalhães REGO
AU  - Jan Jacob SCHURINGA
AU  - João Agostinho MACHADO-NETO
PY  - 2026
DA  - 2026/10/23
JO  - Hematology, Transfusion and Cell Therapy
DO  - 10.1016/j.htct.2026.107550
UR  - https://doi.org/10.1016/j.htct.2026.107550
AB  - Introdução: A leucemia mieloide aguda (LMA) permanece associada a altas taxas de recaída e resistência terapêutica, reforçando a necessidade de novas estratégias direcionadas. AD80 é um inibidor multiquinase de nova geração que apresenta atividade antineoplásica por modular vias oncogênicas e induzir disfunção mitocondrial, dano ao DNA e apoptose em modelos pré-clínicos de LMA. No entanto, sua atividade em amostras primárias de pacientes e seu potencial de seletividade terapêutica ainda permanecem pouco caracterizados. Objetivo: Avaliar a atividade antileucêmica seletiva do AD80 em amostras primárias de LMA e investigar biomarcadores moleculares associados à resposta ao tratamento. Métodos: Amostras primárias de medula óssea de pacientes com LMA foram tratadas com AD80 (10–1000 nM) por 72 horas. Apoptose e potencial de membrana mitocondrial foram avaliados por citometria de fluxo em blastos CD45+, linfócitos e células CD34+ de sangue de cordão umbilical. A resposta farmacológica foi integrada pela área sob a curva (AUC). Ensaios clonogênicos foram realizados em células CD34+ normais. Perfis proteômicos label-free de amostras primárias foram correlacionados com a sensibilidade ao AD80, seguidos por análises de enriquecimento funcional. Resultados: O AD80 induziu apoptose de forma concentração-dependente em blastos de LMA, com efeito significativo a partir de 50 nM, enquanto linfócitos do mesmo paciente permaneceram amplamente preservados. O tratamento também promoveu perda significativa do potencial de membrana mitocondrial, indicando disfunção mitocondrial como mecanismo associado à morte celular. A análise da resposta ex vivo mostrou maior resistência em pacientes portadores de mutações em DNMT3A, particularmente naqueles com o genótipo triplo FLT3/NPM1/DNMT3A. A caracterização molecular revelou que amostras sensíveis apresentaram enriquecimento de vias relacionadas à replicação do DNA, organização cromossômica, recombinação homóloga e progressão do ciclo celular (G2/M), enquanto amostras resistentes exibiram enriquecimento de processos inflamatórios, sinalização por citocinas, PI3K/AKT/mTOR, tráfego vesicular e TNF/NFκB. Em células hematopoéticas normais, o AD80 apresentou toxicidade limitada, causando apenas discreta redução na capacidade clonogênica e na viabilidade de células CD34+, com aumento significativo da apoptose apenas nas maiores concentrações avaliadas. Conclusão: O AD80 apresenta atividade antileucêmica seletiva contra blastos primários de LMA, preservando em grande parte células hematopoéticas normais. Além disso, a resposta ao tratamento está associada a assinaturas moleculares distintas e ao contexto mutacional, destacando o potencial do AD80 como estratégia terapêutica promissora para LMA e apoiando seu desenvolvimento translacional.
SN  - 2531-1379
SN  - 2531-1387
ER  -