VIA NRF2-ARE E ADAPTAÇÃO REDOX EM ADULTOS COM ANEMIA FALCIFORME E CRISES DE DOR
- 1Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campus de Três Lagoas (UFMS), Três Lagoas, MS, Brasil
- 2Hemocentro do Maranhão (HEMOMAR), São Luís, MA, Brasil
- 3Universidade Estadual Paulista (UNESP), São José do Rio Preto, SP, Brasil
Abstract
Introdução: A anemia falciforme (AF) é caracterizada por hemólise, vaso-oclusão, inflamação e produção persistente de espécies pró-oxidantes, que impõem elevada pressão oxidativa à linhagem eritroide. A via NRF2-ARE coordena genes citoprotetores e antioxidantes, mas ainda não está esclarecido se essa resposta se intensifica diante da recorrência de crises de dor. Por preservarem o RNA residual e a capacidade biossintética, os reticulócitos permitem investigar a adaptação redox que antecede a maturação eritroide. Objetivo: Investigar a contribuição da via NRF2-ARE para a adaptação redox em pessoas com AF estratificadas conforme a frequência de crises de dor. Métodos: Estudo observacional, analítico e transversal com 25 adultos com Hb SS provenientes do HEMOMAR, com diagnóstico confirmado por HPLC e PCR-RFLP. Conforme as crises de dor que demandaram atendimento médico nos 12 meses anteriores à coleta, os participantes foram classificados em: sem crises (SC; n=14), baixa frequência (BFC; n=7; uma a duas crises) e alta frequência (AFC; n=4; seis crises). Em reticulócitos isolados, avaliou-se, por qPCR, a expressão de NFE2L2, SOD1, CAT, GPX1, TXNRD1 e GRS. Análises enzimáticas (Cat, Gpx, Gr, GST e G6PDH) foram realizadas por espectrofotometria. Resultados: SOD1 apresentou menor expressão no BFC (p=0,002) e no AFC (p=0,024) em comparação ao SC, enquanto NFE2L2, CAT, GPX1, TXNRD1 e GRS não diferiram entre os grupos. A atividade da Cat foi maior no AFC do que no BFC (p=0,003); GPx, GR, GST e G6PD permaneceram sem diferenças. NFE2L2 correlacionou-se positivamente com SOD1 (ρ=0,680; p<0,001), TXNRD1 ( r =0,507; p=0,010), GPX1 ( r =0,591; p=0,002) e GRS ( r =0,722; p<0,001). As correlações entre a expressão gênica e a atividade enzimática foram fracas ou ausentes. Discussão: A ausência de aumento de NFE2L2 e da maioria de seus genes-alvo indica que a recorrência das crises não amplifica proporcionalmente o programa antioxidante residual dos reticulócitos. A redução de SOD1 pode limitar a primeira etapa de neutralização do superóxido, o que é especialmente relevante diante da auto-oxidação contínua da HbS. O aumento isolado da Cat no AFC sugere uma compensação voltada à remoção de peróxido de hidrogênio, mas não uma resposta antioxidante integrada. A estabilidade de GPx, GR, GST e G6PD, associada aos padrões de GPx e GR, é compatível com a manutenção basal e com possível saturação ou exaustão do eixo GSH/NADPH sob maior demanda oxidativa. Embora as correlações de NFE2L2 com genes antioxidantes demonstrem coordenação transcricional preservada, sua baixa correspondência com as atividades enzimáticas indica que essa organização não se traduz integralmente em capacidade funcional. A sobreposição na PLS-DA reforça a ausência de uma assinatura redox globalmente distinta entre os grupos. Conclusão: A via NRF2-ARE permanece coordenada, porém sem escalonamento em função da recorrência das crises de dor, revelando adaptação redox parcial e limitada nos reticulócitos de pessoas com AF. A redução de SOD1, a compensação isolada pela Cat e a dissociação entre transcrição e atividade enzimática evidenciam vulnerabilidade da linhagem eritroide jovem e sustentam a NRF2-ARE como eixo mecanístico relevante e potencial alvo terapêutico.
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RIS
TY - JOUR
TI - VIA NRF2-ARE E ADAPTAÇÃO REDOX EM ADULTOS COM ANEMIA FALCIFORME E CRISES DE DOR
AU - Luís Antônio SOUZA JÚNIOR
AU - Gabriela Alves BERNARDINO
AU - Lucas Nathan De Souza NUNES
AU - Amanda Cristina Meneguetti BERTI
AU - Kaiky Corturato PIVA
AU - Marcela Cantarin RONCADA
AU - Barbara Braga Vieira MARQUES
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AU - Édis BELINI-JÚNIOR
PY - 2026
DA - 2026/10/23
JO - Hematology, Transfusion and Cell Therapy
DO - 10.1016/j.htct.2026.106709
UR - https://doi.org/10.1016/j.htct.2026.106709
AB - Introdução: A anemia falciforme (AF) é caracterizada por hemólise, vaso-oclusão, inflamação e produção persistente de espécies pró-oxidantes, que impõem elevada pressão oxidativa à linhagem eritroide. A via NRF2-ARE coordena genes citoprotetores e antioxidantes, mas ainda não está esclarecido se essa resposta se intensifica diante da recorrência de crises de dor. Por preservarem o RNA residual e a capacidade biossintética, os reticulócitos permitem investigar a adaptação redox que antecede a maturação eritroide. Objetivo: Investigar a contribuição da via NRF2-ARE para a adaptação redox em pessoas com AF estratificadas conforme a frequência de crises de dor. Métodos: Estudo observacional, analítico e transversal com 25 adultos com Hb SS provenientes do HEMOMAR, com diagnóstico confirmado por HPLC e PCR-RFLP. Conforme as crises de dor que demandaram atendimento médico nos 12 meses anteriores à coleta, os participantes foram classificados em: sem crises (SC; n=14), baixa frequência (BFC; n=7; uma a duas crises) e alta frequência (AFC; n=4; seis crises). Em reticulócitos isolados, avaliou-se, por qPCR, a expressão de NFE2L2, SOD1, CAT, GPX1, TXNRD1 e GRS. Análises enzimáticas (Cat, Gpx, Gr, GST e G6PDH) foram realizadas por espectrofotometria. Resultados: SOD1 apresentou menor expressão no BFC (p=0,002) e no AFC (p=0,024) em comparação ao SC, enquanto NFE2L2, CAT, GPX1, TXNRD1 e GRS não diferiram entre os grupos. A atividade da Cat foi maior no AFC do que no BFC (p=0,003); GPx, GR, GST e G6PD permaneceram sem diferenças. NFE2L2 correlacionou-se positivamente com SOD1 (ρ=0,680; p<0,001), TXNRD1 ( r =0,507; p=0,010), GPX1 ( r =0,591; p=0,002) e GRS ( r =0,722; p<0,001). As correlações entre a expressão gênica e a atividade enzimática foram fracas ou ausentes. Discussão: A ausência de aumento de NFE2L2 e da maioria de seus genes-alvo indica que a recorrência das crises não amplifica proporcionalmente o programa antioxidante residual dos reticulócitos. A redução de SOD1 pode limitar a primeira etapa de neutralização do superóxido, o que é especialmente relevante diante da auto-oxidação contínua da HbS. O aumento isolado da Cat no AFC sugere uma compensação voltada à remoção de peróxido de hidrogênio, mas não uma resposta antioxidante integrada. A estabilidade de GPx, GR, GST e G6PD, associada aos padrões de GPx e GR, é compatível com a manutenção basal e com possível saturação ou exaustão do eixo GSH/NADPH sob maior demanda oxidativa. Embora as correlações de NFE2L2 com genes antioxidantes demonstrem coordenação transcricional preservada, sua baixa correspondência com as atividades enzimáticas indica que essa organização não se traduz integralmente em capacidade funcional. A sobreposição na PLS-DA reforça a ausência de uma assinatura redox globalmente distinta entre os grupos. Conclusão: A via NRF2-ARE permanece coordenada, porém sem escalonamento em função da recorrência das crises de dor, revelando adaptação redox parcial e limitada nos reticulócitos de pessoas com AF. A redução de SOD1, a compensação isolada pela Cat e a dissociação entre transcrição e atividade enzimática evidenciam vulnerabilidade da linhagem eritroide jovem e sustentam a NRF2-ARE como eixo mecanístico relevante e potencial alvo terapêutico.
SN - 2531-1379
SN - 2531-1387
ER -