INIBIÇÃO DE NAMPT SENSIBILIZA MODELOS JAK2V617F-POSITIVOS DE NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS AO RUXOLITINIBE

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  author = {João Agostinho MACHADO-NETO and Juan Luiz COELHO-SILVA and Eduardo Magalhães REGO and Keli LIMA},
  journal = {Hematology, Transfusion and Cell Therapy},
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TY  - JOUR
TI  - INIBIÇÃO DE NAMPT SENSIBILIZA MODELOS JAK2V617F-POSITIVOS DE NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS AO RUXOLITINIBE
AU  - João Agostinho MACHADO-NETO
AU  - Juan Luiz COELHO-SILVA
AU  - Eduardo Magalhães REGO
AU  - Keli LIMA
PY  - 2026
DA  - 2026/10/23
JO  - Hematology, Transfusion and Cell Therapy
DO  - 10.1016/j.htct.2026.107512
UR  - https://doi.org/10.1016/j.htct.2026.107512
AB  - Introdução: As neoplasias mieloproliferativas (NMP) associadas à mutação JAK2V617F caracterizam-se pela ativação constitutiva da via JAK/STAT, acompanhada de reprogramação metabólica que sustenta a proliferação e a sobrevivência das células neoplásicas. O ruxolitinibe, inibidor de JAK1/2, é o tratamento padrão para essas doenças, porém a resistência intrínseca ou adquirida limita sua eficácia. Evidências recentes indicam que a adaptação ao bloqueio de JAK está associada a alterações no metabolismo energético e na homeostase de NAD+, criando vulnerabilidades metabólicas. A nicotinamida fosforibosiltransferase (NAMPT), enzima limitante da via de salvamento de NAD+, representa um alvo terapêutico promissor, uma vez que a depleção de NAD+ compromete processos essenciais para a manutenção tumoral. Objetivo: Avaliar a atividade antitumoral do inibidor de NAMPT KPT-9274, isoladamente ou em combinação com ruxolitinibe, em modelos de NMP JAK2V617F com diferentes perfis de sensibilidade à inibição de JAK2. Métodos: Dados públicos do DepMap foram analisados para determinar a dependência de NAMPT em linhagens JAK2V617F. As linhagens HEL (resistente ao ruxolitinibe) e SET2 (sensível ao ruxolitinibe) foram submetidas a ensaios de viabilidade celular (MTT), apoptose por anexina V/iodeto de propídio e avaliação do potencial de membrana mitocondrial por TMRE. As interações farmacológicas entre KPT-9274 e ruxolitinibe foram analisadas pelo SynergyFinder (modelo ZIP), com validação por citometria de fluxo. As análises estatísticas foram realizadas por ANOVA de uma via seguida do teste de Bonferroni, considerando-se significativo p < 0,05. Resultados: As linhagens com mutação JAK2V617F apresentaram elevada dependência de NAMPT (escore > 0,9). As células HEL mostraram resistência acentuada ao ruxolitinibe (IC50 > 10 gt; 10 μM) em comparação às SET2 (IC50 = 0,78 μM). Em contrapartida, HEL foi significativamente mais sensível ao KPT-9274 (IC50 = 96 nM) do que SET2 (IC50 = 782 nM), indicando maior vulnerabilidade metabólica das células resistentes ao bloqueio de JAK2. O tratamento com KPT-9274 promoveu redução do potencial de membrana mitocondrial e aumento significativo da apoptose em ambas as linhagens, com efeito mais pronunciado em HEL. A combinação KPT-9274/ruxolitinibe apresentou maior sinergismo em HEL (ZIP = 7,3) do que em SET2 (ZIP = 0,8), sendo acompanhada por aumento significativo da apoptose em relação aos tratamentos isolados. Conclusão: A inibição de NAMPT representa uma vulnerabilidade metabólica em células JAK2V617F resistentes ao ruxolitinibe. O KPT-9274 induz disfunção mitocondrial, promove apoptose e potencializa os efeitos do bloqueio de JAK2, restaurando parcialmente a sensibilidade terapêutica em modelos resistentes. Esses achados fornecem evidências pré-clínicas que sustentam a combinação de inibidores de NAMPT com ruxolitinibe como estratégia para superar a resistência ao tratamento em neoplasias mieloproliferativas JAK2V617F.
SN  - 2531-1379
SN  - 2531-1387
ER  -