MODULAÇÃO TRANSCRIPTÔMICA TECIDO-ESPECÍFICA EM PACIENTES COM MIELOFIBROSE TRATADOS COM METFORMINA
5 affiliations
- 1Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brasil
- 2Universidade de Campinas, Campinas, SP, Brasil
- 3Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
- 4Centro de Medicina Genômica, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brasil
- 5University Medical Center Groningen, Holanda
Abstract
A mielofibrose (MF) é uma neoplasia mieloproliferativa baseada na hiperatividade da via JAK/STAT. A metformina foi testada com sucesso em modelos pré-clínicos de MF, e sua ação antineoplásica está associada a modulação da atividade mitocondrial e da via AMPK. Para investigar o impacto molecular da metformina, analisamos RNA-seq de 4 pacientes portadores de MF tratados com metformina por 24 semanas, dentro do protocolo de um estudo clínico fase II em andamento, com amostras pareadas de medula óssea (MO) e sangue periférico (SP) antes e após o tratamento. A avaliação de enriquecimento de vias (GSEA) revelou que a MO apresentou ativação de programas proliferativos, anabólicos e hematopoiéticos no PÓS, incluindo alvos de E2F e MYC, sinalização MTORC1, metabolismo do heme e fuso mitótico, com redução concomitante das respostas a interferon α/γ e sistema complemento. No SP, predominou repressão da fosforilação oxidativa (OXPHOS) e metabolismo de ácidos graxos, glicólise, homeostase de colesterol, metabolismo do heme, reparo de DNA, alvos de E2F, via da p53, apoptose, espécies reativas de oxigênio e resposta a IFNα/γ, enquanto sinalização por TNFα/NFκB aumentou. Métodos de inferência baseados em expressão gênica permitem identificar possíveis mecanismos de regulação. O DoRothEA estima atividade de fatores de transcrição, e sugeriu ativação diferencial de SMAD5, ATF1 e REL, apontando para remodelamento cromatínico, sinalização TGFβ/BMP e modulação inflamatória. O PROGENy infere atividade de vias a partir de genes downstream e indicou variação em JAK-STAT, MAPK, NFκB, PI3K, p53, TGFβ, TNFa, VEGF e WNT, compatível com a coexistência de repressão de IFN e manutenção seletiva de sinalização inflamatória. Softwares de deconvolução foram usados para inferir composição celular. O CIBERSORT estima frações imunes relativas com uma matriz de assinatura de expressão (LM22), e indicou aumento da fração de células T CD4 de memória, redução de macrófagos M0 e monócitos, aumento discreto de T CD8, e manutenção de fração neutrofílica elevada em MO e SP. O MuSiC usa referência single-cell (GSE241825) para construir sua matriz de assinaturas, e indicou um perfil predominantemente granulocítico em MO e SP. Após o tratamento, observou-se aumento relativo de neutrófilos em ambos os tecidos, acompanhado por redução de mielócitos tardios e discreto aumento de linfócitos T, sugerindo remodelamento da composição mieloide com deslocamento para frações granulocíticas mais maduras. A análise de interações proteína-proteína via STRING, baseada no RNA-seq, evidenciou uma supressão de hubs relacionados a IFN/resposta antiviral após o tratamento, observação que corrobora a hipótese de uma atenuação coordenada da sinalização inflamatória mediada por interferon. A análise de coexpressão por WGCNA mostrou redução de 2 módulos, um enriquecido com genes de resposta IFN/antiviral e outro com genes inflamatórios/mieloides, em MO e SP. A MO mostrou, ainda, redução do módulo composto por genes de matriz extracelular, sugerindo possível modulação do microambiente fibrótico. O módulo enriquecido para eritropoese, por outro lado, teve comportamento divergente, com aumento na MO e redução no SP. As análises indicam resposta compartimento-específica à metformina: na MO, aumento de programas proliferativos com redução de IFN/complemento; no SP, repressão metabólica e modulação seletiva da inflamação. Esses achados sustentam a investigação da metformina como estratégia adjuvante em MF.
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AB - A mielofibrose (MF) é uma neoplasia mieloproliferativa baseada na hiperatividade da via JAK/STAT. A metformina foi testada com sucesso em modelos pré-clínicos de MF, e sua ação antineoplásica está associada a modulação da atividade mitocondrial e da via AMPK. Para investigar o impacto molecular da metformina, analisamos RNA-seq de 4 pacientes portadores de MF tratados com metformina por 24 semanas, dentro do protocolo de um estudo clínico fase II em andamento, com amostras pareadas de medula óssea (MO) e sangue periférico (SP) antes e após o tratamento. A avaliação de enriquecimento de vias (GSEA) revelou que a MO apresentou ativação de programas proliferativos, anabólicos e hematopoiéticos no PÓS, incluindo alvos de E2F e MYC, sinalização MTORC1, metabolismo do heme e fuso mitótico, com redução concomitante das respostas a interferon α/γ e sistema complemento. No SP, predominou repressão da fosforilação oxidativa (OXPHOS) e metabolismo de ácidos graxos, glicólise, homeostase de colesterol, metabolismo do heme, reparo de DNA, alvos de E2F, via da p53, apoptose, espécies reativas de oxigênio e resposta a IFNα/γ, enquanto sinalização por TNFα/NFκB aumentou. Métodos de inferência baseados em expressão gênica permitem identificar possíveis mecanismos de regulação. O DoRothEA estima atividade de fatores de transcrição, e sugeriu ativação diferencial de SMAD5, ATF1 e REL, apontando para remodelamento cromatínico, sinalização TGFβ/BMP e modulação inflamatória. O PROGENy infere atividade de vias a partir de genes downstream e indicou variação em JAK-STAT, MAPK, NFκB, PI3K, p53, TGFβ, TNFa, VEGF e WNT, compatível com a coexistência de repressão de IFN e manutenção seletiva de sinalização inflamatória. Softwares de deconvolução foram usados para inferir composição celular. O CIBERSORT estima frações imunes relativas com uma matriz de assinatura de expressão (LM22), e indicou aumento da fração de células T CD4 de memória, redução de macrófagos M0 e monócitos, aumento discreto de T CD8, e manutenção de fração neutrofílica elevada em MO e SP. O MuSiC usa referência single-cell (GSE241825) para construir sua matriz de assinaturas, e indicou um perfil predominantemente granulocítico em MO e SP. Após o tratamento, observou-se aumento relativo de neutrófilos em ambos os tecidos, acompanhado por redução de mielócitos tardios e discreto aumento de linfócitos T, sugerindo remodelamento da composição mieloide com deslocamento para frações granulocíticas mais maduras. A análise de interações proteína-proteína via STRING, baseada no RNA-seq, evidenciou uma supressão de hubs relacionados a IFN/resposta antiviral após o tratamento, observação que corrobora a hipótese de uma atenuação coordenada da sinalização inflamatória mediada por interferon. A análise de coexpressão por WGCNA mostrou redução de 2 módulos, um enriquecido com genes de resposta IFN/antiviral e outro com genes inflamatórios/mieloides, em MO e SP. A MO mostrou, ainda, redução do módulo composto por genes de matriz extracelular, sugerindo possível modulação do microambiente fibrótico. O módulo enriquecido para eritropoese, por outro lado, teve comportamento divergente, com aumento na MO e redução no SP. As análises indicam resposta compartimento-específica à metformina: na MO, aumento de programas proliferativos com redução de IFN/complemento; no SP, repressão metabólica e modulação seletiva da inflamação. Esses achados sustentam a investigação da metformina como estratégia adjuvante em MF.
SN - 2531-1379
SN - 2531-1387
ER -