ANÁLISE MULTIÔMICA DA RESPOSTA EX VIVO À METFORMINA EM CÉLULAS DE LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

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  author = {Pedro Antonio Gonçalves DOS SANTOS and Patrícia de Cássia RUY and Artur Bernardo Ribeiro BELLOMI and Matheus do Nascimento CARVALHO and Diego Antonio PEREIRA MARTINS and Fabíola TRAINA},
  journal = {Hematology, Transfusion and Cell Therapy},
  year = {2026},
  month = oct,
  doi = {10.1016/j.htct.2026.107554},
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  note = {CC BY},
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TY  - JOUR
TI  - ANÁLISE MULTIÔMICA DA RESPOSTA EX VIVO À METFORMINA EM CÉLULAS DE LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
AU  - Pedro Antonio Gonçalves DOS SANTOS
AU  - Patrícia de Cássia RUY
AU  - Artur Bernardo Ribeiro BELLOMI
AU  - Matheus do Nascimento CARVALHO
AU  - Diego Antonio PEREIRA MARTINS
AU  - Fabíola TRAINA
PY  - 2026
DA  - 2026/10/23
JO  - Hematology, Transfusion and Cell Therapy
DO  - 10.1016/j.htct.2026.107554
UR  - https://doi.org/10.1016/j.htct.2026.107554
AB  - Introdução: A metformina é um potencial adjuvante em leucemia mieloide aguda (LMA). Avaliamos as assinaturas moleculares de pacientes com LMA de acordo com a resposta ex vivo à metformina e a modulação multiômica associada às assinaturas identificadas. Métodos: Integramos dados públicos provenientes de BeatAML (n=292-301), TCGA-LAML (n=173) e CPTAC3 (n=152). Na coorte BeatAML, 44 casos tinham avaliação de resposta ex vivo à metformina e foram classificados como respondedores e não respondedores pelos tercis da área sobre a curva dose-resposta. Os dados clínicos, mutações somáticas e transcriptoma (mil genes mais variáveis) destas amostras foram usados para modelagem no software DIABLO (Data Integration Analysis for Biomarker discovery using Latent cOmponents). O modelo identificou um conjunto de mutações e genes cuja expressão, em conjunto, melhor discriminou respondedores e não respondedores. A expressão dos genes selecionados foi caracterizada nas coortes BeatAML e TCGA (dados clínicos, mutações somáticas e transcriptoma) e CPTAC3 (80 casos pareados com RNAseq, proteômica, fosfoproteômica, lipidômica +/- e metabolômica HILIC/RP). Dentro delas, os casos foram categorizados em grupos de alta e baixa expressão de cada gene definidos pelos primeiro e quarto quartis de expressão em cada coorte para avaliação multiômica diferencial. Resultados: O DIABLO convergiu para um único componente latente. Foram selecionados 20 marcadores no RNA-seq, além de 8 mutações (IDH1 e NPM1 indicando sensibilidade, KRAS, PDS5B, ASXL1, FLT3, RUNX1 e WT1 indicando resistência). As análises multiômicas organizaram os marcadores transcriptômicos em grupos de genes funcionalmente associados. Um grupo de genes que se associou à resistência à metformina foi composto pelos genes MTMR11, RPH3A, CES1, CD209 e DES, relacionados com programas de membrana/vesícula, metabolismo de lipídios e inflamação mieloide. Na análise de enriquecimento (GSEA) comparando expressão diferencial dos grupos com alta e baixa expressão de cada gene, o grupo enriqueceu IFN, TNF/NF-kB, complemento, quimiocinas e fagossomo/endocitose; na fosfoproteômica, CD209, CES1 e DES mostraram KSEA significativo para CSK/SRC-family. Um segundo grupo de genes associado à resistência à metformina foi composto pelos genes FGD5, PTPRM, EVC, FGF13 e TRPM6, cujas funções refletem adesão, citoesqueleto, cálcio/cAMP e via PI3K/MAPK. Em oposição, um grupo de genes foi relacionado à sensibilidade, com os genes CCNA1, TNR, BEX1, COL6A6, e MTUS2. Alta expressão de CCNA1 reduziu assinaturas inflamatórias/quimiocinas e se associou a melhor sobrevida. Expressão alta de FGD5 e EVC demostraram redução de sobrevida. Os grupos de genes se conectaram a mutações driver. Amostras com mutação em NPM1 associaram-se a alta expressão de CCNA1 e TNR, e a baixa expressão de FGD5, PTPRM e MTMR11. IDH1 mutado associou-se a menor expressão do eixo MTMR11/RPH3A/CES1/CD209 e maior expressão de MTUS2. No CPTAC3, uma análise de agrupamento (SNF) usando dados de todas as ômicas identificou 3 clusters de pacientes: C1 não se associou aos grupos. C2 concentrou assinaturas do grupo adesão/sinalização e C3 concentrou assinaturas do grupo membrana/mieloide. Ambos, C2 e C3, são candidatos à resistência. Conclusão: A resposta ex vivo à metformina em LMA revelou associações em que resistência relativa acompanha assinaturas de inflamação mieloide e metabolismo de lipídios, enquanto sensibilidade estaria associada a um fenótipo menos inflamatório e NPM1 mutado.
SN  - 2531-1379
SN  - 2531-1387
ER  -