AUMENTO DA ATIVIDADE MITOCONDRIAL E MICROAMBIENTE IMUNOSSUPRESSOR CARACTERIZAM AS NEOPLASIAS MIELODISPLÁSICAS E REVELAM POTENCIAIS ALVOS TERAPÊUTICOS

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TY  - JOUR
TI  - AUMENTO DA ATIVIDADE MITOCONDRIAL E MICROAMBIENTE IMUNOSSUPRESSOR CARACTERIZAM AS NEOPLASIAS MIELODISPLÁSICAS E REVELAM POTENCIAIS ALVOS TERAPÊUTICOS
AU  - Manuela ALBUQUERQUE DE MELO
AU  - Artur Bernardo Ribeiro BELLOMI
AU  - João Henrique NOGUEIRA
AU  - Anemari Ramos Dinarte BACCARIN
AU  - Evandra Strazza Rodrigues SANDOVAL
AU  - Priscila Santos SCHEUCHER
AU  - Shanna HOGELING
AU  - Isabel WEINHAUSER
AU  - Marjan GEUGIEN
AU  - Emanuele AMMATUNA
AU  - Gerwin HULS
AU  - Diego Antonio PEREIRA-MARTINS
AU  - Jan Jacob SCHURINGA
AU  - Fabíola TRAINA
PY  - 2026
DA  - 2026/10/23
JO  - Hematology, Transfusion and Cell Therapy
DO  - 10.1016/j.htct.2026.107947
UR  - https://doi.org/10.1016/j.htct.2026.107947
AB  - As neoplasias mielodisplásicas (SMD) são caracterizadas por hematopoese ineficaz, citopenias e risco de progressão para leucemia mieloide aguda (LMA). Alterações metabólicas e do microambiente imune são reconhecidas como reguladores da biologia de neoplasias mieloides, mas sua integração funcional na SMD permanece pouco explorada devido à escassez de modelos experimentais. O objetivo deste estudo foi investigar alterações metabólicas e imunes na SMD e estabelecer plataformas experimentais para avaliação funcional de vulnerabilidades terapêuticas. Para avaliação metabólica, o conteúdo de DNA mitocondrial (mtDNA) foi quantificado na medula óssea (MO) de pacientes com SMD (n = 54) e LMA (n = 13), observando-se maior mtDNA em ambas as condições comparado à MO saudável (n = 8), e correlacionando-se positivamente com a porcentagem de blastos. O potencial de membrana mitocondrial (PMM) foi avaliado por citometria de fluxo em células-tronco e progenitoras hematopoéticas (CTPHs) e em células imunes da MO de indivíduos saudáveis (n = 4) e de pacientes com SMD (n = 27) e LMA (n = 6). Em comparação à MO saudável, pacientes com SMD e LMA apresentaram aumento do PMM nas CTPHs, monócitos clássicos e macrófagos M2, sugerindo maior dependência mitocondrial nesses tipos celulares. Pacientes com SMD exibiram expansão de populações imunes de alto PMM, como os monócitos clássicos e macrófagos M2, em relação aos controles saudáveis e pacientes com LMA. Para caracterização imune aprofundada, construímos um painel de citometria de fluxo espectral com 35 marcadores que confirmou elevada frequência de macrófagos M2 em pacientes com SMD (n = 6), acompanhada por aumento da expressão de PD-1 e PD-L1 em linfócitos T CD4+ e CD8+, sugerindo um microambiente imunossupressor favorável à progressão leucêmica. Em um subgrupo de pacientes com SMD observou-se expressão aberrante de CD56 em macrófagos M2, associada ao aumento de linfócitos T γδ, indicando um possível subtipo de disfunção imune. Amostras primárias saudáveis (n = 5) e de SMD (n = 5) foram cultivadas ex vivo em meio enriquecido com Soluplus®, e tratadas com metformina, inibidor do complexo I da mitocôndria, para avaliar formação de colônias e PMM. A metformina reduziu a capacidade clonogênica das amostras de SMD, sem efeito significativo em amostras saudáveis, com redução preferencial de colônias monocíticas. O sequenciamento Sanger de colônias individuais demonstrou redução da expansão de clones mutados após o tratamento. Metformina reduziu o PMM em CTPHs e nas subpopulações monocíticas, incluindo macrófagos M2. Para estudos in vivo, um modelo xenográfico derivado de pacientes (PDX) foi estabelecido em camundongos MISTRG, com enxertia humana detectável em MO, fígado e baço, predomínio de diferenciação mieloide e expansão de células CD34+CD38-. Em conclusão, a SMD apresenta reprogramação metabólica caracterizada por aumento da atividade mitocondrial em CTPHs e em células monocíticas, associada a um microambiente imunossupressor enriquecido por macrófagos M2 e ativação do eixo PD-1/PD-L1. O aumento do conteúdo de mtDNA na MO e sua associação com a porcentagem de blastos reforçam o papel do metabolismo mitocondrial na biologia da doença. A metformina afetou preferencialmente populações com alto PMM, sugerindo que seu efeito antitumoral esteja relacionado à depleção do compartimento monocítico. As plataformas ex vivo com Soluplus® e PDX desenvolvidas possibilitam a investigação funcional de novas estratégias terapêuticas na SMD.
SN  - 2531-1379
SN  - 2531-1387
ER  -