INIBIÇÃO PHARMACOLOGICA DA 7-DEIDROCOLESTEROL REDUTASE COMO ESTRATÉGIA TERAPÊUTICA PARA POTENCIALIZAR A RESPOSTA À CITARABINA NA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
- 1Laboratório de Investigação Médica em Patogênese e Terapia dirigida em Onco-Imuno-Hematologia (LIM-31), Divisão de Hematologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
- 2Divisão de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular, Departamento de Imagens Médicas, Hematologia e Oncologia Clínica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brasil
Abstract
A reprogramação do metabolismo lipídico é uma característica bem descrita em tumores que favorece fenótipos agressivos. Em um estudo prévio demonstramos que a expressão do 7-deidrocolesterol redutase (DHCR7), um gene que codifica uma enzima responsável pela etapa final da biossíntese do colesterol, está associada ao prognóstico em pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) tratados com quimioterapia, sugerindo que a alteração do metabolismo do colesterol pode ser uma abordagem terapêutica promissora na LMA. Aqui, avaliamos o DHCR7 como um marcador prognóstico e alvo terapêutico na LMA. Como primeira abordagem, investigamos a expressão do DHCR7 por tipo celular na medula óssea de pacientes com LMA e de doadores saudáveis utilizando o atlas de células únicas de LMA publicado por Whittle et al. (2025). A DHCR7 foi expressa em níveis mais altos nas HSPCs, CMPs, MEPs e células eritroides. No entanto, em comparação com seus equivalentes na medula óssea saudável, apenas as MEPs e as células eritroides exibiram maior expressão de DHCR7. Em seguida, investigamos o valor prognóstico da DHCR7 em uma coorte de 60 adultos brasileiros com LMA de novo (CAAE 90105425.2.0000.0068). A expressão gênica foi quantificada por RT-qPCR. Pacientes com alta expressão de DHCR7 apresentaram uma tendência a uma menor sobrevida global (SG) (mediana de SG: 7,7 meses vs. não alcançada; p = 0,077). A alta expressão de DHCR7 não foi associada à categoria de risco ELN2017, idade, sexo ou contagem de leucócitos. Seguidamente, avaliamos o DHCR7 como alvo terapêutico usando cinco linhagens celulares de LMA (MOLM-13, MV4-11, OCI-AML3, KG1a e Kasumi-1), as quais foram tratadas com o AY-9944, um inibidor de DHCR7. A viabilidade celular foi avaliada por ensaio de MTT após 72 horas de tratamento. O AY-9944 induziu uma redução da viabilidade celular dependente da dose em todas as linhagens celulares. A OCI-AML3 e MOLM-13 foram as linhagens celulares mais sensíveis (IC50 = 6,66 µM e 7,23 µM, respectivamente), seguidas por MV4-11 (IC50 = 13,47 µM). Em contrapartida, KG1a e Kasumi-1 foram as menos sensíveis (IC50 = 27,01 µM e 29,15 µM, respectivamente). Para investigar se a inibição da DHCR7 poderia potencializar a atividade da AraC, as células foram tratadas com AY-9944 em combinação com uma concentração subefetiva de AraC (IC25). Após avaliar o índice de concentração inibitória fracionária (FICI), encontramos que nas cinco linhagens celulares de LMA, a combinação aumentou a sensibilidade ao AraC, indicando interações aditivas e uma tendência ao sinergismo (FICI = 0,76-0,81). Depois investigamos a modulação do colesterol no contexto do tratamento. O colesterol intracelular foi quantificado utilizando o kit de ensaio de colesterol Amplex™ Red (Invitrogen). O tratamento com AraC aumentou os níveis totais de colesterol intracelular em quatro das cinco linhagens celulares avaliadas (MV4-11, MOLM-13, KG1a e Kasumi-1), atingindo aproximadamente um aumento de duas vezes em comparação com os controles não tratados. O co-tratamento com AY-9944 impediu o acúmulo de colesterol induzido por AraC nas células MOLM-13, KG1a e Kasumi-1, sugerindo que a inibição da DHCR7 interfere na resposta metabólica do colesterol induzida pela AraC em contextos celulares específicos. Nossos achados sugerem que o DHCR7 tem valor prognóstico na LMA e que sua inibição sensibiliza as células de LMA à citarabina em baixas doses, potencialmente prevenindo o acúmulo de colesterol induzido por quimioterapia.
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PY - 2026
DA - 2026/10/23
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AB - A reprogramação do metabolismo lipídico é uma característica bem descrita em tumores que favorece fenótipos agressivos. Em um estudo prévio demonstramos que a expressão do 7-deidrocolesterol redutase (DHCR7), um gene que codifica uma enzima responsável pela etapa final da biossíntese do colesterol, está associada ao prognóstico em pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) tratados com quimioterapia, sugerindo que a alteração do metabolismo do colesterol pode ser uma abordagem terapêutica promissora na LMA. Aqui, avaliamos o DHCR7 como um marcador prognóstico e alvo terapêutico na LMA. Como primeira abordagem, investigamos a expressão do DHCR7 por tipo celular na medula óssea de pacientes com LMA e de doadores saudáveis utilizando o atlas de células únicas de LMA publicado por Whittle et al. (2025). A DHCR7 foi expressa em níveis mais altos nas HSPCs, CMPs, MEPs e células eritroides. No entanto, em comparação com seus equivalentes na medula óssea saudável, apenas as MEPs e as células eritroides exibiram maior expressão de DHCR7. Em seguida, investigamos o valor prognóstico da DHCR7 em uma coorte de 60 adultos brasileiros com LMA de novo (CAAE 90105425.2.0000.0068). A expressão gênica foi quantificada por RT-qPCR. Pacientes com alta expressão de DHCR7 apresentaram uma tendência a uma menor sobrevida global (SG) (mediana de SG: 7,7 meses vs. não alcançada; p = 0,077). A alta expressão de DHCR7 não foi associada à categoria de risco ELN2017, idade, sexo ou contagem de leucócitos. Seguidamente, avaliamos o DHCR7 como alvo terapêutico usando cinco linhagens celulares de LMA (MOLM-13, MV4-11, OCI-AML3, KG1a e Kasumi-1), as quais foram tratadas com o AY-9944, um inibidor de DHCR7. A viabilidade celular foi avaliada por ensaio de MTT após 72 horas de tratamento. O AY-9944 induziu uma redução da viabilidade celular dependente da dose em todas as linhagens celulares. A OCI-AML3 e MOLM-13 foram as linhagens celulares mais sensíveis (IC50 = 6,66 µM e 7,23 µM, respectivamente), seguidas por MV4-11 (IC50 = 13,47 µM). Em contrapartida, KG1a e Kasumi-1 foram as menos sensíveis (IC50 = 27,01 µM e 29,15 µM, respectivamente). Para investigar se a inibição da DHCR7 poderia potencializar a atividade da AraC, as células foram tratadas com AY-9944 em combinação com uma concentração subefetiva de AraC (IC25). Após avaliar o índice de concentração inibitória fracionária (FICI), encontramos que nas cinco linhagens celulares de LMA, a combinação aumentou a sensibilidade ao AraC, indicando interações aditivas e uma tendência ao sinergismo (FICI = 0,76-0,81). Depois investigamos a modulação do colesterol no contexto do tratamento. O colesterol intracelular foi quantificado utilizando o kit de ensaio de colesterol Amplex™ Red (Invitrogen). O tratamento com AraC aumentou os níveis totais de colesterol intracelular em quatro das cinco linhagens celulares avaliadas (MV4-11, MOLM-13, KG1a e Kasumi-1), atingindo aproximadamente um aumento de duas vezes em comparação com os controles não tratados. O co-tratamento com AY-9944 impediu o acúmulo de colesterol induzido por AraC nas células MOLM-13, KG1a e Kasumi-1, sugerindo que a inibição da DHCR7 interfere na resposta metabólica do colesterol induzida pela AraC em contextos celulares específicos. Nossos achados sugerem que o DHCR7 tem valor prognóstico na LMA e que sua inibição sensibiliza as células de LMA à citarabina em baixas doses, potencialmente prevenindo o acúmulo de colesterol induzido por quimioterapia.
SN - 2531-1379
SN - 2531-1387
ER -