ANÁLISE PROGNÓSTICA DA EXPRESSÃO DOS GENES FLT3, NPM1 E DNMT3A NA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA POR BIOLOGIA COMPUTACIONAL
- 1UNISINOS, Porto Alegre, RS, Brasil
- 2UNISINOS, São Leopoldo, RS, Brasil
Abstract
Introdução: A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma neoplasia hematológica caracterizada por elevada heterogeneidade molecular, influenciando a resposta terapêutica e a sobrevida dos pacientes. Embora a estratificação prognóstica atual incorpore alterações citogenéticas e mutacionais, a análise transcriptômica pode fornecer informações complementares sobre o comportamento biológico da doença. Ferramentas de bioinformática permitem explorar grandes bases públicas de expressão gênica e identificar biomarcadores com potencial utilidade prognóstica. Objetivo: Avaliar a associação entre a expressão dos genes FLT3, NPM1 e DNMT3A e a sobrevida global de pacientes com LMA por meio de análise transcriptômica in silico . Materiais e métodos: Estudo retrospectivo in silico baseado em dados transcriptômicos públicos de pacientes adultos com LMA disponíveis na plataforma Kaplan–Meier Plotter. Foram avaliados os genes FLT3, NPM1 e DNMT3A, utilizando sondas previamente selecionadas e estratificação automática dos pacientes em grupos de alta e baixa expressão por meio da ferramenta auto-select best cutoff, que identifica o ponto de corte com maior capacidade discriminatória entre as curvas de sobrevida. Foram incluídos todos os pacientes disponíveis, sem restrição quanto ao cariótipo, sexo, subtipo FAB, tratamento ou perfil mutacional. A sobrevida global foi estimada pelo método de Kaplan–Meier e comparada pelo teste de Log-rank. O efeito prognóstico foi estimado pelo modelo de riscos proporcionais de Cox, expresso por Hazard Ratio (HR), intervalo de confiança de 95% (IC95%) e valor de p, adotando-se nível de significância de 5%. Resultados: A alta expressão de FLT3 associou-se à pior sobrevida global (HR=1,33; IC95%:1,17–1,51; p=1,8×10⁻⁵; FDR=1%). Resultado semelhante foi observado para NPM1 (HR=1,37; IC95%:1,20–1,57; p=3,5×10⁻⁶), ressaltando-se que esse achado se refere à expressão transcriptômica e não ao status mutacional do gene. Em contraste, maior expressão de DNMT3A associou-se à melhor sobrevida global (HR=0,82; IC95%:0,67–1,00; p=0,047), com mediana de sobrevida de 18,3 meses versus 15,8 meses entre pacientes com baixa expressão. Discussão: Os resultados reforçam o potencial da transcriptômica como ferramenta complementar à estratificação prognóstica da LMA. A associação entre maior expressão de FLT3 e pior sobrevida está de acordo com seu reconhecido papel na sinalização proliferativa da doença. O comportamento observado para NPM1 deve ser interpretado considerando que o estudo avaliou expressão gênica, e não o perfil mutacional utilizado pelos sistemas prognósticos convencionais. Já a associação observada para DNMT3A, embora limítrofe, sugere que níveis de expressão podem refletir aspectos biológicos distintos daqueles inferidos exclusivamente pela presença de mutações. Conclusão: A expressão dos genes FLT3, NPM1 e DNMT3A apresentou associação significativa com a sobrevida global em pacientes com LMA. Os achados sugerem que a análise transcriptômica pode complementar a estratificação prognóstica convencional quando integrada às informações clínicas e moleculares. Entretanto, por se tratar de uma análise retrospectiva baseada em banco público, os resultados devem ser validados em coortes independentes antes de sua aplicação clínica.
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AB - Introdução: A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma neoplasia hematológica caracterizada por elevada heterogeneidade molecular, influenciando a resposta terapêutica e a sobrevida dos pacientes. Embora a estratificação prognóstica atual incorpore alterações citogenéticas e mutacionais, a análise transcriptômica pode fornecer informações complementares sobre o comportamento biológico da doença. Ferramentas de bioinformática permitem explorar grandes bases públicas de expressão gênica e identificar biomarcadores com potencial utilidade prognóstica. Objetivo: Avaliar a associação entre a expressão dos genes FLT3, NPM1 e DNMT3A e a sobrevida global de pacientes com LMA por meio de análise transcriptômica in silico . Materiais e métodos: Estudo retrospectivo in silico baseado em dados transcriptômicos públicos de pacientes adultos com LMA disponíveis na plataforma Kaplan–Meier Plotter. Foram avaliados os genes FLT3, NPM1 e DNMT3A, utilizando sondas previamente selecionadas e estratificação automática dos pacientes em grupos de alta e baixa expressão por meio da ferramenta auto-select best cutoff, que identifica o ponto de corte com maior capacidade discriminatória entre as curvas de sobrevida. Foram incluídos todos os pacientes disponíveis, sem restrição quanto ao cariótipo, sexo, subtipo FAB, tratamento ou perfil mutacional. A sobrevida global foi estimada pelo método de Kaplan–Meier e comparada pelo teste de Log-rank. O efeito prognóstico foi estimado pelo modelo de riscos proporcionais de Cox, expresso por Hazard Ratio (HR), intervalo de confiança de 95% (IC95%) e valor de p, adotando-se nível de significância de 5%. Resultados: A alta expressão de FLT3 associou-se à pior sobrevida global (HR=1,33; IC95%:1,17–1,51; p=1,8×10⁻⁵; FDR=1%). Resultado semelhante foi observado para NPM1 (HR=1,37; IC95%:1,20–1,57; p=3,5×10⁻⁶), ressaltando-se que esse achado se refere à expressão transcriptômica e não ao status mutacional do gene. Em contraste, maior expressão de DNMT3A associou-se à melhor sobrevida global (HR=0,82; IC95%:0,67–1,00; p=0,047), com mediana de sobrevida de 18,3 meses versus 15,8 meses entre pacientes com baixa expressão. Discussão: Os resultados reforçam o potencial da transcriptômica como ferramenta complementar à estratificação prognóstica da LMA. A associação entre maior expressão de FLT3 e pior sobrevida está de acordo com seu reconhecido papel na sinalização proliferativa da doença. O comportamento observado para NPM1 deve ser interpretado considerando que o estudo avaliou expressão gênica, e não o perfil mutacional utilizado pelos sistemas prognósticos convencionais. Já a associação observada para DNMT3A, embora limítrofe, sugere que níveis de expressão podem refletir aspectos biológicos distintos daqueles inferidos exclusivamente pela presença de mutações. Conclusão: A expressão dos genes FLT3, NPM1 e DNMT3A apresentou associação significativa com a sobrevida global em pacientes com LMA. Os achados sugerem que a análise transcriptômica pode complementar a estratificação prognóstica convencional quando integrada às informações clínicas e moleculares. Entretanto, por se tratar de uma análise retrospectiva baseada em banco público, os resultados devem ser validados em coortes independentes antes de sua aplicação clínica.
SN - 2531-1379
SN - 2531-1387
ER -