AVALIAÇÃO PRÉ-CLÍNICA DOS INIBIDORES SELETIVOS DE HCK EM MODELOS DE LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA

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  author = {Isabella Mazzaro FEHER and Keli LIMA and Carmen Silvia Moreno SERRA and Eduardo Magalhães REGO and Jõao Agostinho MACHADO-NETO},
  journal = {Hematology, Transfusion and Cell Therapy},
  year = {2026},
  month = oct,
  doi = {10.1016/j.htct.2026.107560},
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  note = {CC BY},
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TY  - JOUR
TI  - AVALIAÇÃO PRÉ-CLÍNICA DOS INIBIDORES SELETIVOS DE HCK EM MODELOS DE LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA
AU  - Isabella Mazzaro FEHER
AU  - Keli LIMA
AU  - Carmen Silvia Moreno SERRA
AU  - Eduardo Magalhães REGO
AU  - Jõao Agostinho MACHADO-NETO
PY  - 2026
DA  - 2026/10/23
JO  - Hematology, Transfusion and Cell Therapy
DO  - 10.1016/j.htct.2026.107560
UR  - https://doi.org/10.1016/j.htct.2026.107560
AB  - Introdução: A leucemia promielocítica aguda (LPA) é um subtipo molecularmente definido de leucemia mieloide aguda, caracterizado pela presença do gene de fusão PML::RARA, que compromete a diferenciação mieloide e promove a leucemogênese. Embora a introdução do ácido all-trans retinoico (ATRA) e do trióxido de arsênio (ATO) tenha melhorado significativamente os desfechos clínicos, parte dos pacientes permanece refratária ao tratamento ou apresenta recidiva da doença, evidenciando a necessidade de novas estratégias terapêuticas. A hematopoietic cell kinase (HCK), uma tirosina quinase não receptora da família Src predominantemente expressa em células hematopoéticas, tem sido implicada na sobrevivência, proliferação e resistência terapêutica de células leucêmicas, incluindo células-tronco leucêmicas na LPA. Assim, a inibição farmacológica da HCK representa uma abordagem potencialmente promissora para o tratamento da LPA. Objetivo: Caracterizar o potencial terapêutico dos inibidores seletivos de HCK, HCKi-37 e BT424, em modelos experimentais de LPA sensíveis e resistentes ao ATRA. Material e métodos: A atividade antileucêmica do BT424 e do HCKi-37 foi investigada nas linhagens celulares de LPA NB4 e NB4-R2 por meio do ensaio de viabilidade celular por MTT, após tratamento com concentrações crescentes dos fármacos. Em seguida, os efeitos da inibição da HCK pelo BT424 sobre o potencial clonogênico das células leucêmicas foram avaliados por ensaio de formação de colônias. Adicionalmente, a indução de apoptose foi analisada por marcação com anexina V e iodeto de propídio (PI), a diferenciação celular foi avaliada por citometria de fluxo utilizando o marcador CD11b, e as alterações morfológicas foram examinadas em preparações citológicas obtidas por cytospin. Resultados: O tratamento com BT424 reduziu significativamente a viabilidade celular e a capacidade clonogênica, além de induzir apoptose nas linhagens NB4 e NB4-R2, apresentando maior atividade antileucêmica do que o HCKi-37. Em conjunto, esses achados sugerem que o BT424 exerce atividade antitumoral em modelos de LPA e reforçam a possível participação da sinalização mediada por HCK na manutenção do fenótipo leucêmico. Discussão e Conclusão: A inibição seletiva da HCK pelo BT424 apresentou atividade antileucêmica em modelos de LPA sensíveis e resistentes ao ATRA. Esses achados apoiam a investigação da HCK como um potencial alvo terapêutico na LPA e sugerem que sua inibição possa representar uma estratégia complementar aos tratamentos atualmente disponíveis. No entanto, estudos adicionais são necessários para elucidar os mecanismos envolvidos e validar o potencial terapêutico dessa abordagem em modelos pré-clínicos e clínicos.
SN  - 2531-1379
SN  - 2531-1387
ER  -